組織胺甲基化轉換酵素 HNMT 基因在肺腺癌之腫瘤形成與影響腫瘤生物行為機轉之探討

肺癌是目前世界上包括台灣在內的最致命的癌症，過去數十年間肺癌的罹患率在台灣 不論性別都有顯著性的增加趨勢。根據2010 年衛生署的統計資料顯示肺癌已成為台灣 第一位的癌症且死亡率達到19.7%。肺癌的發生儘管與生活型態、飲食習慣以及其他 環境因素有關，然而確切的成因仍未明確。目前KRAS 及EGFR 訊息傳遞被視為肺癌 發生的關鍵路徑，兩者皆包含持續累積的基因突變，而兩者的差異在於所牽扯的路徑 以及參與的基因的不同，然而究竟有多少基因參與其中則尚未有明確的資料被披露。 近年來：組織胺甲基化轉移酵素( histamine N-methyltransferase，簡稱HNMT )被發現可 以作為某些癌症預後的標的，HNMT 藉由將組織胺甲基化的作用而被認為與癌症的發 展特別是遠端轉移的症狀有著密切的關連性。然而也有一些大相逕庭的研究發現 HNMT 的表現在腫瘤發生的初期是受到抑制的。HNMT 是甲基化轉移酵素的家族重要 成員之一，然而其在肺癌所扮演的角色以及對於癌幹細胞的影響卻從未有文獻探討。 我們的預實驗結果發現HNMT 在肺癌組織切片以及蛋白質檢體中有高度的表現，同時 其表現也與資料庫中病患的治療結果有顯著的關聯性，然而其在臨床上的意義以及對 於肺癌的調控機轉則有待進一步的評估。本三年研究計畫我們提供了前瞻性的實驗假 說以探討HNMT 在肺癌發展中所扮演的角色，同時我們將針對HNMT 開發出其專一 性抑制劑以作為體外及活體試驗的藥物。首先第一年研究項目為利用病人組織檢體來 分析HNMT 上游及下游的相關調控分子，同時可將此部分的研究結果與病人的臨床數 據以及預後做直接的統計分析。第二年的部份我們將根據肺癌細胞的增生、癌幹細胞 的自我更新以及轉移能力做進一步的評估，同時以基因剔除以及過量表現HNMT 的方 式探討細胞群落形成以及細胞的非貼附性生長能力。根據前兩年的研究成果，我們再 將HNMT基因改造的肺癌細胞株以體外移植的方式在NOD-SCID小鼠身上建立活體腫 瘤模式以探討HNMT 專一性抑制劑的生理功效。以上三年研究成果將有助於了解 HNMT 在肺癌所扮演的角色以及提升肺癌治療的整體功效。