研究Klf10的調控機制及與非酒精性脂肪肝的關連性

非酒精性脂肪肝（NAFLD）為常見的肝功能障礙之一，其發病率在國內一直有顯著增加的趨勢。已知NAFLD與非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌的發生有關，並且NAFLD與第二型糖尿病也有著很大的關連，就目前已知的代謝途徑，糖尿病會加速NAFLD的進展到非酒精性脂肪性肝炎並有不同程度的肝纖維化。雖然NAFLD的發病機制尚未完全釐清，但已知與脂質積累及代謝障礙有關。 Klf10轉錄因子已知為一抑癌基因，其表現量與臨床肝及胰臟癌化的階段呈負相關，並且Klf10蛋白的表達也與生物鐘、脂類和碳水化合物代謝的調節有關，而Klf10缺陷小鼠也呈現相似於第二型糖尿病之高胰島素血症等綜合徵狀，然而，其間Klf10的調控機制在非酒精性脂肪性肝及第二型糖尿病尚未明定。經由一連串的分析，我們初步已確認有幾個激酶會結合及磷酸化Klf10蛋白，其中之一為扮演細胞能量感受器角色的AMP活化蛋白激酶（AMPK）；此外，以ChIP-on-chip搜尋轉錄因子Klf10所調控的基因，其中固醇調節結合蛋白-1（SREBP-1）為Klf10調控基因之一。幾項研究已經闡明，脂肪合成的促進與NAFLD發生有關，而AMPK和SREBP-1恰是肝臟脂質代謝的關鍵調節者；此外，有研究亦指出，胰島素通過IRS-1信號的傳遞導致活化SREBP-1，此結果致使肝細胞合成脂肪酸增加，而AMPK在期間則扮演負向調節胰島素活化SREBP-1的作用，雖已知SREBP-1活性在正常下會受到AMPK的調控，但其機制是尚屬未知的。如今發現AMPK與Klf10蛋白間的結合，可預見受AMPK磷酸化後的Klf10蛋白，可能影響對下游基因的調控，例如SREBP-1。 根據我們初步的結果，顯示Klf10扮演AMPK和SREBP-1之間的未知聯繫者，且參與脂質恆定。因此，全面探討AMPK/Klf10的結合特性，及AMPK-Klf10-SREBP1訊息傳遞對脂質代謝的生理和病理影響是有必須的。而釐清導致慢性肝病及肝硬化的特異性基因或網絡的變化，並且考量NAFLD在臨床組織收集的倫理限制上，相關動物模型在開發新的預防、診斷和治療也具有其臨床價值。