以天然物為cap合成之醯基羥胺作為新型選擇性組蛋白去乙醯抑制劑

表觀遺傳修飾作用，例如：去氧核糖核酸甲基化，組蛋白相關蛋白質之轉譯後修飾及染 色質重塑，均可藉由改變染色質之結構而不改變基因之序列下而達到調控基因表現的目 的，在這些修飾作用中，染色質上組蛋白進行的可逆性乙醯化被廣泛探討，這個動態反 應是藉由組蛋白乙醯基轉移酶及組蛋白去乙醯酶，這兩個酵素活性的平衡來達到調控， 當此調控反應異常時可能引起基因不正常的表現，許多癌症的病理原因與此有關。此 外，組蛋白去乙醯酶也與組蛋白以外之蛋白質乙醯化有關，例如：微管蛋白、p21 及p53， 顯示其對於細胞功能具有廣泛影響，實驗發現組蛋白去乙醯酶抑制劑對不同癌細胞株及 動物體內試驗中，均顯現抗腫瘤活性，因此，被證實是一種治療癌症的策略。 目前所發表之組蛋白去乙醯酶抑制劑，其藥物活性基團可分成三個部分：與鋅離子螯合 部位、疏水性鏈結及疏水性表面識別cap。最近我們以蛇床子素為表面識別cap 分別與 以肉桂酸(2d)或長鏈(3g)醯基羥胺結合，發展出有效之組蛋白去乙醯酶抑制劑，這兩個 化合物均能顯著抑制數種同功酶。對於癌細胞也能產生多種顯著之細胞效應，並在腫瘤 轉植之動物模式下，也具有抑制效果。分子嵌合分析顯示，在與氮-羥基肉桂酸醯胺結 合下，蛇床子素基團除了與SAHA 具有同樣作用於酵素疏水性表面口袋中，亦可經由進 一步修飾，發展成為具有選擇性作用於特定類型組蛋白去乙醯酶抑制劑。此外，經由第 八型組蛋白去乙醯酶抑制活性篩選，我們發現鄰位苯基取代之氮-羥基肉桂酸醯胺(8e) 能有效及選擇性抑制酵素活性，此結果與抑制血管平滑肌細胞增生可能具有關連性。建 立於上述之研究基礎上，本研究團隊擬提出此三年計畫，進一步結合天然物化學、結構 化學（中研院張崇毅博士）與細胞機轉研究（台大陳青周博士），期能達成系列化合物 之結構最佳化目標。透過這個研究將有助於開發組蛋白去乙醯酶抑製劑成為具有潛力之 藥物用於治療癌症或是其他與組蛋白去乙醯酶相關之疾病。我們的計畫及特別目標如 下﹕ 第一年特別目標︰ 建立在蛇床子素衍生之氮-羥基肉桂酸醯胺與第IIa 類組蛋白去乙醯酶進行分子嵌合的 研究結果上，我們將發展芳香環取代之氮-羥基肉桂酸醯胺系列化合物，成為選擇性抑 製劑。藉由計畫執行，將有助於我們了解經由設計所合成之化合物與第四型組蛋白乙醯 基轉移酶之共晶體結構及其對於癌細胞之多種細胞效應。 第二年特別目標︰ 以蛇床子素為基礎之長鏈醯基羥胺作為先導化合物，我們將三唑環導入疏水性鏈結，並 探討是否對於特定類型酵素抑制活性與細胞效應有進一步的提升。此外，藉由分子模擬 或共晶體學分析，將可建立其結構與活性的關係。 第三年特別目標︰ 建立在鄰位苯基取代之氮-羥基肉桂酸醯胺初步的研究基礎上，我們將進一步探討苯基 上修飾對於第八型組蛋白去乙醯酶抑制作用及血管平滑肌增生活性影響。有關於第八型 組蛋白去乙醯酶抑制相關之細胞機轉將可被闡明。