檸檬酸亞鐵引起大腦血管痙攣及腦部傷害的細胞及分子機轉的研究

大腦血管痙攣及腦部液化現象仍然是蜘蛛膜下腔出血病患的主要併發症。過去我們在老鼠實驗中 發現，給予生理濃度的動情激素可以藉由抑制iNOS基因的表現而減緩蜘蛛膜下腔出血所引發的大腦血 管痙攣(Shih et al., Stroke 2006)並且可藉由增加thioredoxin的表現而降低由過多鐵離子堆積所造成的腦 部傷害(Chen et al., Stroke 2009)。動情激素可以藉由增加動情激素受體與p65蛋白的結合而抑制p65蛋白 與iNOS DNA的結合，進而增加iNOS的表現。然而對於動情激素所引發的thioredoxin表現增加的分子機 轉則仍不清楚。我們的實驗結果推測動情激素對於蜘蛛膜下腔出血所引發的大腦血管痙攣及腦部的損 傷具有保護作用，同時動情激素具有開發治療蜘蛛膜下腔出血的潛力。綜合這些發現以及流行病學的 研究顯示男女對於蜘蛛膜下腔出血具有不同的反應。事實上，我們的初步研究發現蜘蛛膜下腔出血後 基底動脈上的基因表現型態以及腦內注射檸檬酸亞鐵(ferrous citrate, FC)後所引發的助生存相關蛋白質 (例如thioredoxin)在公鼠與雌鼠上的表現有顯著的不同。縱使蜘蛛膜下腔出血所引起的大腦血管痙攣及 腦部損傷現象的病理機轉仍不十分清楚，有個理論是認為主要由於過多的鐵離子堆積造成血管管壁及 神經組織的損傷。因此我們將利用以FC來處理腦血管內皮細胞及神經細胞的模式進行動情激素對於蜘 蛛膜下腔出血所引起的大腦血管痙攣及腦部損傷現象的保護作用之分子機轉探討。因為我們的先前研 究結果顯示，動情激素對於蜘蛛膜下腔出血所引起的大腦血管痙攣的保護作用可能是藉由增加動情激 素受體與p65蛋白的結合而抑制p65蛋白與iNOS DNA的結合，進而增加iNOS的表現，因此我們已經建 構了iNOS的promoter，同時已經開始進行有關鐵離子以及動情激素如何影響iNOS promoter的活性。我 們亦將建構Trx的promoter以探討動情激素如何來調控Trx基因的表現，同時我們也將探討endothelin-1 及oxidative damage在蜘蛛膜下腔出血所引發的大腦血管痙攣及腦部的損傷所扮演的角色。本研究的成 果將有助於我們了解蜘蛛膜下腔出血所引起的大腦血管痙攣及腦部病變的分子機轉，以及動情激素這 些傷害的可能保護作用分子機轉。