新穎6-取代10-氯-12H-?氫硫胺[2,3-c]口圭口林-12-酮衍生物之結構設計合成和抗癌活性評估

背景:抗拓樸酶藥物是臨床上重要且常見，當藥物與DNA或拓樸酶產生作用時，會 中斷DNA複製。端粒酶抑制劑與DNA末端的端粒-四聯體產生作用時，會阻斷端粒長度 維持機制。癌症發病過程中，拓樸酶、端粒酶與細胞毒性、血管新生、癌症轉移和抗藥 性有密切關係，因此拓樸酶或端粒酶被視為具發展潛力的抗癌標靶。目前已知幾個抗癌 藥物，已經進入臨床試驗，都以四雜環結構為主，效果可能比傳統三環有效，因此設計 合成並評估一系列四雜環化合物為抗癌藥標的結構。 目的: 尋找與DNA作用更強、更具 細胞毒性、較少心毒性和多重耐藥性等化合物，本研究將設計合成一系列四環雜環衍生 物來進行多種藥效評估，結合結構活性關係 (SARs)與藥物機制探討，以期開發出具潛 力抗癌先導藥物。 方法：此三年計畫將根據相關文獻及實驗室成果，設計合成一系列 新穎脱氫硫胺喹啉-12-酮結構並進行抗癌活性評估與機轉探討，計畫分述如下:第一 年：(1) 合成一系列四雜環衍生物並評估其細胞毒性，(2)評估藥物與拓樸酶、端粒酶 活性和其他抗癌之多重藥效活性表現。第二年：評估DNA鍵結與拓樸酶、端粒酶活性， 及修飾結構對不同癌細胞株具潛力端粒DNA-四聯體結構配體之分子結構與細胞毒性。第 三年：結合SARs與NCI60數據，利用不同支鏈研究穩定四聯體結構、端粒酶與拓樸酶抑 制之最佳活性，以期開發最適當之潛力先導標靶小分子及相關藥理研究。 預期成果:此 研究將開發出新一類拓樸酶或端粒酶抑制劑，希望能成為更有效的新穎抗癌小分子藥 物，並對癌症治療上有所幫助。