合併使用類固醇與抗組織胺抑制大白鼠氣管平滑肌收縮力及其可能機轉

氣喘(asthma)與慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)均屬於阻 塞性呼吸道疾病，近年來在世界各地的發生率都有逐年增加的趨勢。其呼吸道會慢性發炎反應而導 致呼吸道重塑型，支氣管內炎症細胞、黏液和血漿滲出物的聚集、外周和中央氣道平滑肌的收縮、 氣道的纖維化與狹窄等。治療上，以使用支氣管擴張劑與抗發炎藥物為主。類固醇 (Kidsolone)是一 個抗發炎藥物。臨床上主要治療如氣喘、慢性阻塞性肺部疾病及風濕性關節炎等，類固醇可以減低 呼吸道的發炎現象，減輕呼吸道的發炎物質產生等作用，亦有研究顯示類固醇可減少氣管平滑肌的 增生，進而改變氣管收縮的程度，但使用類固醇後對於氣管平滑肌張力直接的影響，則鮮少有人探 討。 Xyzal則是一種抗組織胺，臨床上廣泛用於各種過敏現象的控制，但過去有學者認為抗組織胺在 氣喘急性期發作時不建議使用，因為會造成呼吸道的乾燥而加重刺激，進而引發更嚴重的的氣喘反 應，所以抗組織胺目前在急性阻塞性氣管性疾病並非第一線用藥。過敏性鼻炎與氣喘有相當高的關 聯性，我們過去已經發現單獨使用類固醇對氣管黏膜沒有明顯的直接舒張作用，類固醇對氣喘的控 制是較慢的genomic pathway，多半需要數小時到數天才有作用；相對的，高濃度抗組織胺能直接 舒張氣管，更進一步研究，我們最近發現合併使用Kidsolone 與Xyzal對於直接舒張(non-genomic pathway)離體氣管有明顯的加乘作用，然而其生理機轉則尚未完全明瞭。 因此，本研究預計採用離體組織浴設置，採用以下三種方法評估：(1) Kidsolone、Xyzal對氣管 基本張力的影響；(2) Kidsolone、Xyzal對離體氣管平滑肌因電場刺激引起收縮的效應；(3) Kidsolone、Xyzal對離體氣管平滑肌因10-6 M methacholine 引起收縮的效應；(4) Kidsolone、Xyzal 對氣管黏膜因Ach 收縮的影響。探討單一使用上述兩個藥物，併把結果與同時合併使用兩個藥物時 的情況做討論。我們預計測試不同的離體大白鼠，包含wild type、H1-receptor-deficient、 M3-receptor-knockout的老鼠來觀測上述舒張效應的差異，進一步確認non-genomic pathway是藉 由那一個受體傳達，我們也將嚐試使用cycloheximide 與RU486(steroid 的核內受體拮抗劑)來驗證 steroid 的non-genomic effect 其存在的正確性；接下來，則要更進一步探討non-genomic pathway 的分子機轉是透過那一類形的G-protein (Gs、Gq、Gi)，並且與Na+/H+ 離子、Ca2+離子通道、 adenylated cyclase 有無關聯，並探討protein kinase C與RhoA kinase 在此的角色，本計畫結果， 將提供為臨床與基礎醫學生理與藥學新知，並對氣喘或慢性阻塞性肺病之藥物治療能提供相關資訊。