研發利用Her2受體為導向來同步運送反義寡核酸及化療藥物之微脂粒系統

利用化學療法治療癌症常常受限於化療藥物本身對正常細胞或組織所造成的毒性。一個包含有兩 組成-如一個化療藥物加上一個反義寡核苷酸藥物，可以在最少的細胞毒性下，有效的選擇性破壞癌細 胞，且對癌細胞造成最大的致命性。另外有些化學療法的效率有可能因為治療過程當中所產生的抗藥 性而有所減低，例如在部分乳癌治療過程中，此抗藥性會因為Bcl-2 蛋白的過度表現而啟動癌細胞的 抗細胞凋零的細胞防禦機轉。 反義寡核苷酸藥物是一類新的用於治療癌症的療法。G3139 是一個反義寡核苷酸的硫代磷酸酯衍 生物，臨床試驗研究結果顯示當和一些化療藥物如fludarabin, doxorubicin, 或G-CSF 等併用於白血病 或腫瘤（如乳癌）治療時可達到顯著療效。 研究指出，HER2/neu 基因及HER2 蛋白質的過度表現，在一些腫瘤細胞，尤其是乳癌及卵巢癌， 最為顯著，且此表現無論在任何癌症分期都很穩定。結合HER2 受體在特定腫瘤細胞的過度表現，以 及其在正常細胞的低度表現量，可以提供一個適當的治療窗口，用來作為將其他藥物導向至表面有 HER2 受體的細胞，以達到降低藥物對正常細胞造成毒性的目的。 在此計畫中，一個複雜的微脂粒藥物遞送系統包含了以下四個部分: (1)PEGylated 的微脂粒所構 成的奈米大小的載體 ；(2) 一個可抑制細胞凋零過程的對抗Bcl-2 蛋白質的反義寡核苷酸藥物；(3)化 療藥物doxorubicin；及(4) Herceptin (HER2 受體之單株抗體)-可將微脂粒導向至表面有受體的乳癌細 胞。我們認為此可同步運送化療藥物及反義寡核苷酸藥物的HER2 導向性微脂粒系統可以達到 doxorubicin 及Bcl-2 的反義寡核苷酸兩者之間的加成作用，進而提高治療效果。選擇性將藥物導向至 乳癌細胞更可進一步增加治療的療效及治療指數。 此為一3 年計畫，計劃預計完成之目標包含: 第一年 1. 設計並評估將一反義寡核苷酸藥物(Bcl-2 As-ODN)及一化療藥物(doxorubicin)包覆至以HER2 為導向的微脂粒系統。 2. 評估此系統的物化性質及in vitro 性質。 第二年 3. 評估此導向微脂粒系統所包覆的反義寡核苷酸藥物及化療藥物從微脂粒釋放及在細胞內分布 的情形。 4. 利用數學模式來描述所包覆的反義寡核苷酸藥物及化療藥物在細胞內運行的情形。 第三年 5. 評估將包覆反義寡核苷酸藥物及化療藥物的導向微脂粒系統給予至與HER2 受體相關的細胞 株後所造成的細胞生長抑制或殺死細胞的結果。 6. 評估將此系統給予至與HER2 受體相關的細胞株後所造成的細胞凋零的情形。