探討短鏈脂肪酸抑制造成過敏作用之免疫細胞的調控機制及其對過敏性氣喘疾病之治療特性評估(2/3)

從 1970 年代以來，許多報告都指出，全世界氣喘病的罹患率持續在增加，病情 轉趨嚴重，住院率和死亡率也隨著增高，台灣地區也不例外。在氣喘病人身上可觀 察到幾項特徵：包括血液中的 IgE抗體增加，體內第二型 T輔助細胞(Th2)數目增加， 氣管聚集大量的嗜伊性白血球細胞以及發炎媒介物的產生。在大家致力於研發氣喘 疾病的治療新方法當中：以發展出能誘發氣喘病人體內調節型 T細胞(Tregs)的免疫 反應，以抑制過敏性第二型 T輔助細胞的免疫作用之策略，被認為具有發展潛力的； 此外，開發新藥來抑制造成過敏反應的肥大細胞(mast cell)活化以減輕過敏疾病的 嚴重性，亦是大家努力的目標。 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是指碳鏈中碳原子小於 6 個的有 機脂肪酸。短鏈脂肪酸在近年受到很大的關注，由於其具有抗發炎與免疫抑制之特 性，因此我們認為短鏈脂肪酸是用於誘發調節型 T 細胞免疫反應與抑制肥大細胞活 化的最佳人選之一。我們的初步實驗結果顯示：短鏈脂肪酸的其中成員 phenylbutyrate(PB)能誘發產生耐受性的樹突狀細胞、促進脾臟中的調節型 T 細胞 的生成並能抑制肥大細胞的去顆粒化。由此結果，我們想進一步致力研究: 探討不 同的短鏈脂肪酸調控這些參與過敏反應生成的樹突狀細胞、T 細胞與肥大細胞之活 化、成熟、分化與功能的影響與機制，以及評估其在抑制過敏疾病反應上的能力。 由此來了解是否可經由短鏈脂肪酸調控樹突狀細胞功能，藉此樹突狀細胞來有效誘 發調節型 T 細胞生成以抑制第二型 T 輔助細胞的免疫反應；抑或是此短鏈脂肪酸可 直接有效促進調節型 T 細胞生成或直接抑制肥大細胞活化，以開發出新的預防與治 療過敏疾病方式。我們的假設論點如下： 假設一 ：短鏈脂肪酸可做為有效的免疫調節劑，經由抑制 HIF-1α/NF-B 的訊息傳 遞以修飾樹突狀細胞的成熟與活化。(第一年) 假設二 ：短鏈脂肪酸可做為有效的免疫調節劑，以誘發調節型 T細胞生成並促進其 抑制性功能的行使。(第二年) 假設三 ：短鏈脂肪酸可做為有效的免疫調節劑，經由抑制 JNK/NFκB 的訊息傳遞 以降低經由 IgE抗體致敏造成的肥大細胞活化。(第二年) 假設四：替小鼠注射短鏈脂肪酸，可用來抑制第二型 T 輔助細胞以及肥大細胞活化 所造成的過敏疾病反應。(第三年) 在實驗設計上，我們使用到自小鼠骨髓細胞培養出的樹突狀細胞來檢測不同的短 鏈脂肪酸對其活化、成熟與功能的影響以及調控的機制為何。另外，分別自小鼠純 化出未活化的 CD4+T細胞與自然發生的調節型 T細胞，來探討短鏈脂肪酸如何誘發調 節型 T 細胞之生成以及這些調節型 T 細胞的特性。此外，使用到 RBL-2H3 細胞株來 釐清短鏈脂肪酸對肥大細胞的調節影響與機制。最後，會利用已建立好的氣喘以及 異位性皮膚炎的動物模式來觀察短鏈脂肪酸在動物體內的調節能力。 總合以上，透過本研究計畫的執行，可使大家對於短鏈脂肪酸如何調控免疫細胞 的活化、成熟、分化與功能的機制有更明確的瞭解，也更進一步促進發展以短鏈脂 肪酸為免疫調節藥劑，來將短鏈脂肪酸更有效的應用在預防或治療過敏疾病上。