第四型Toll-like接受器與缺氧誘導因子-1在2,6-雙異丙烷酚保護血腦障壁免於腦部創傷所引起傷害過程中的角色探討(2/3)

多年來，腦部創傷在世界各國一直都是45 歲以下人口死亡或失能的主要原因。腦部創傷後會 導致腦血管內皮細胞的功能失常，使血腦障壁的通透性增加，進而造成大腦水腫。血腦障壁是由特 化的腦血管內皮細胞和周邊細胞組成的緊密接合，可以調節水份及物質的進出。而大腦水腫及其後 引發的一連串併發症則是導致腦部創傷病患死亡的主要原因。腦部創傷如今被認為與發炎反應有 關，而且創傷後的發炎反應更會導致血腦障壁的進一步破壞。Toll-like 接受器在免疫反應中扮演重 要的角色。之前已經發現，Toll-like 接受器在腦部分布廣泛，尤其是其中的第四型Toll-like 接受器 與腦部創傷後的免疫反應有密切的關聯。腦部創傷後也經常合併組織缺氧的情形，而缺氧誘導因子 -1 則是組織缺氧時誘發的重要轉錄因子。同時也有報告指出，缺氧的情形下也會影響第四型 Toll-like 接受器的表現。嚴重腦部創傷的病患通常都需要接受手術，或是留置於加護病房中予以加 強治療。Propofol 是一種經常在手術或是在加護病房中使用的鎮靜藥物。將propofol 應用於腦部創 傷的病患可以降低腦壓，減少腦部組織的新陳代謝，清除過多的自由基，並避免脂質的過度氧化。 Propofol 也被認為有免疫調節的作用。 基於之前的文獻查讀，我們假設腦部創傷後的組織缺氧會誘發缺氧誘導因子-1 的產生，並影響 第四型Toll-like 接受器的表現，進而導致血腦障壁通透性增加。而propofol 則會產生調節並改善上 述情況的發生。本實驗室的初步結果也顯示，腦部創傷的小鼠腦部的確有比較明顯的缺氧誘導因子 -1 及第四型Toll-like 接受器表現。因此我們提出一項三年期的研究計畫：第一年我們將以取自小 鼠腦部的初代腦內皮細胞為研究模型，探討腦內皮細胞在缺氧及葡萄糖環境下，缺氧誘導因子-1 及第四型Toll-like 接受器的表現，以及對於其緊密接合的影響。再加入propofol 處理，研究其保護 作用。第二年我們將進行動物實驗，分別以野生型與第四型Toll-like 接受器基因剔除小鼠為模型， 採用重物落下打擊小鼠頭部的方式，探討腦部創傷對於大腦功能以及血腦障壁通透性的影響，以及 缺氧誘導因子-1 和第四型Toll-like 接受器的表現，並研究propofol 相關的保護作用。第三年我們 將著力探討腦內皮細胞內缺氧誘導因子-1 與第四型Toll-like 接受器之間的相互關係以及對於緊密 接合蛋白影響的分子機轉，並研究propofol 的調節作用。透過此一研究，將更能幫助我們了解缺氧 誘導因子-1 及第四型Toll-like 接受器於腦部創傷後血腦障壁破壞可能扮演之角色以及propofol 的 相關治療作用。