研究腦癌發展獲得性抗藥能力過程中－HDAC6調節Sp1去乙醯化所扮演的角色

理由：惡性膠質母細胞瘤(GBM)的預後通常很差，即便搭配使用一線化療藥劑帝盟多(TMZ)的治療， 效果仍然不佳。雖然腫瘤抗藥性產生可部分被歸咎於一個DNA 修復甲基轉移酶(MGMT)的保護作 用，然而相對於與這先天性MGMT 所驅使的抗藥機轉，後天獲得性抗TMZ 調控被認為更複雜且多 因素參與，如癌症幹細胞(CSCs)的存在。 初步的結果：以多種不表達MGMT 之GBM 細胞株研究獲得性抗藥分子機轉，我們發現：（1）具TMZ 抗藥性之GBM 的確有較高的癌症幹源基因(stemness genes)表達。（2）組蛋白脫乙醯酶（HDACs）活 性影響GBM 幹細胞(GSCs)的特性與存活。（3）HDAC 抑制劑辛二醯基苯胺羥胺酸(SAHA)提升GBM 細胞對TMZ 的敏感度，並誘導細胞老化(senescence)。（4）SAHA 經由減低Sp1 轉錄因子表現量，來 抑制抗老化基因(hTERT 和BMI1)的表達。（5）在GSCs 與抗藥性GBM 細胞中，HDAC6 和Sp1 均呈 現高度表達，而且相互結合。（6）TMZ 處理促使Sp1 去乙醯化，但SAHA 或HDAC6 抑制劑卻有效 的增加Sp1 的乙醯化 假設：因此，我們認為HDAC6 藉由Sp1 的去乙醯化以增加Sp1 下游基因表達，提升GSCs 特性主導 腦瘤抗藥性的產生。 具體目標：基於假設，有幾個目標需要進一步研究。（1）使用多種GBM 細胞株中，驗證：HDAC6/Sp1 途徑對獲得性抗藥發展的重要性，並研究其分子調控作用。（2）使用異體移植GBM 與自發性GBM 兩種動物模型，並建立抗TMZ 藥性腫瘤，在in vivo 下研究是否抑制HDAC6/Sp1 活性能提升化療效 果。（3）使用臨床的腫瘤標本驗證HDAC6 / Sp1 途徑的活化與病人抗藥性產生或腫瘤復發率之間的 相關性。 新穎性和應用：藉由執行這個研究，我們將釐清腦瘤獲得性抗TMZ 發展中，HDAC6 調節Sp1 活性 及其下游基因表達所扮演的角色，而阻斷HDAC6 的活化可能是一個好的治療策略，以預防GBM 腫 瘤產生化療抗藥性。