探討ZBTB46訊號通路在雄激素阻斷與攝護腺癌骨轉移的重要性

我們的研究發現了一個新的致癌基因ZBTB46 與攝護腺癌的進展有相關聯。ZBTB46 基因的活化在攝護腺癌轉移 中的主要作用是未知的，我們首先確定了ZBTB46 基因在攝護腺癌進展的角色，經過雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy; ADT)後有活化的現象。機制上，ZBTB46 主要是受到miR-1 的調控，並能夠抑制攝護腺癌 的抑癌基因KLF4 的表現。我們也發現ZBTB46 的表現與雄激素受體(androgen receptor; AR)訊號通路的誘導有 關。我們推測雄激素剝奪對AR 滅活效果可能降低miR-1 的表達，進而導致ZBTB46 的表達增加，是藉由miR-1 和ZBTB46 的3'UTR 之間的物理相互作用。初步發現過度增加ZBTB46 的表現會促進攝護腺癌細胞的惡性型態 的加劇，然而藉由CRISPR/Cas9 來降低ZBTB46，可以增加KLF4 的表現。我們假設ZBTB46 的增加導致攝護 腺癌的進展，是透過AR 信號傳導途徑失調進而導致miR-1 的失活，並與KLF4 表達減少有相關聯。重要的是 在castration-resistance 的攝護腺癌細胞與AR 拮抗劑 (MDV3100)的作用，會導致ZBTB46 mRNA 和蛋白的表達 增加。於是我們推測一個引起castration-resistance 攝護腺癌的分子機轉：在雄激素阻斷治療之後會降低AR 活 性，進而誘導ZBTB46 基因的表現有關。我將接著研究是否雄激素阻斷治療所引起的抗藥性所誘導的ZBTB46 的表現是造成腫瘤細胞侵襲、轉移的重要因素。因此，在轉移性攝護腺癌細胞的治療中，除了標靶雄激素受體 阻斷治療外，抑制ZBTB46 也可能是一個很重要的步驟，ZBTB46 的調節機制將進一步被探討。我們將會在這 三年期的計畫完成以下目標: (一) 在體外和體內模式中研究ZBTB46 在攝護腺癌的進展和轉移所扮演的角色。 (二) 探索 ZBTB46 的目標基因，並了解在攝護腺癌轉移過程中ZBTB46 如何抑制KLF4 表現的分子機制。 (三) 探討 ZBTB46 如何參與抑制調控KLF4 的生物功能和其對攝護腺癌中雄激素阻斷和AR拮抗劑敏感度的影 響。