在正常氧壓下所表現之缺氧誘發因子及內質網壓力相關蛋白GRP78對調控人類肝癌細胞株抗藥性，抗放射治療耐受性所扮演之角色研究

大量文獻業已證實在缺氧情況下，癌細胞可以表現缺氧誘發因子。最近我們實驗室發現在五株不同分化程度的肝癌細胞株中，其中一株分化程度中等的細胞株J5卻反常地能在正常氧壓下自行表現缺氧誘發因子。同時，更有趣的是J5細胞並且是五株HCC細胞中唯一能夠表達內質網壓力相關蛋白GRP-78,這種現象的確非常獨特的。是否意涵著缺氧誘發因子與GRP-78的表現，兩者之間的關係是有相關性呢？這個問題，迄今未被闡明。再者，許多文獻業已證實缺氧誘發因子與癌細胞的抗藥性以及抗放射線治療之耐受性有關，唯其作用之機制則在於缺氧條件下，才能進行。因此，在正常氧壓下，表現之缺氧誘發因子，能否產生同樣的效應，鮮少有文獻報告。同時，在過去的文獻中有報告GRP-78之表現均在有外在內質網壓力促進因子之刺激下，才會產生;然而在未經外在內質網壓力促進之作用下,表達之GRP-78是否也可以參與癌細胞對抗藥性或放射治療耐受性之產生扮演著一定的角色，在文獻之報導亦略嫌不足。 有鑑於此，我們所提之三年研究計畫將逐年探討下列諸問題: 第一年:研究J5細胞在非缺氧情況下表現缺氧誘發因子之機制為何?它的機制與脯胺酸羫化酶 之調控或PI3K/Akt之調控途徑有關嗎？(此兩調控途徑與缺氧誘發因子之安定性有關) 第二年:研究有表達缺氧誘發因子J5細胞與未表現缺氧誘發因子SK-Hep-1細胞對各種抗癌藥物之敏感性做比較，藉以證明缺氧誘發因子與抗藥性之關連性。並且以缺氧誘發因子之抑 制物(例如,YC-1, 3-(5’-hydroxymethyl-2’-furyl)-1-benzylindazole或Taxol)證明J5細胞所產生之抗藥性是否可因缺氧誘發因子之抑制呈現下降現象。 第三年:研究有表現GRP78之J5細胞是否對放射線治療之耐受性較未表達GRP78之細胞要強。若結果屬實，則我們會再以GRP78之抑制物[Epigallecatechin gallate(EGCG)] 或 siRNA方法再度證實GRP78的確跟放療之耐受性有關聯。倘若我們可以證實非缺氧情況下，表現缺氧誘發因子以及GRP78是造成肝癌細胞株抗藥性以及放療耐受性之影響因子，將來可以研發標的抑制物針對此兩種因子，則可增進化療及放療之敏感性，對癌症治療上將有所助益。 總之，本研究計畫所獲之結果將有助於闡明為何在正常氧壓下及非刺激條件，肝癌細胞表達HIF-1α及GRP78之機制。再者，若證實此兩種因子可產生對抗癌藥物及放射線治療之抗性。將來可依此資訊研發或從天然物中篩選對這兩種因子之抑制物，例如YC-1可抑制HIF-1α或茶多酚EGCG或水揚酸(salicylate)可抑制GRP-78,則其在臨床應用性將不可限量，藉由這種化合物可以增進化療及放療之效率。所有三年間的個別研究主題，彼此間並無區割性，因此，它們可以同時進行，特此釐清