MMP9/iNOS/COX-2在macrophages/microglia活化glioma invasion 之角色

惡性腦瘤為一高致死性癌症。目前在治療惡性腦瘤方面以外科手術介入進一步以 放射治療或化療，雖然經過積極治療，只有少數病人從診斷出惡性腦瘤後存活時 間大於2 年。Diffuse astrocytic glioma 佔腦瘤之最大部分， 其包含 fibrillary/gemistocytic astrocytoma、anaplastic astrocytoma (grade III)、與最惡性的 glioblastoma (grade IV)。廣泛的invasion 為惡性腦瘤的特徵，此特徵造成手術無 法完全清除腦瘤組織為病人術後不佳之主因。最近一些腫瘤如乳癌、直腸癌、肺 癌之轉移過程中發現腫瘤轉移與其周遭環境(microenvironment)有密切關係，其中 macrophages 活化與腫瘤轉移之相關性最為密切。在glioma invasion 方面，一些 研究發現細胞如lymphocytes、macrophages 與microglia 會聚集在glioma 周圍構 成glioma 之microenvironment，關於這些細胞在glioma invasion 之角色目前仍未 明白。我們先前研究發現發炎誘導物LPS 能有效誘導glioma 細胞C6 invasion (Neuroscience)。我們進一步發現發炎誘導物如LPS、LTA、PGN 能大量誘導 microglia/macrophages 活化MMP9 酵素活性、iNOS/NO、COX-2/PGE2 表現，同 時，培養過glioma 的conditional medium (CM) 能有效誘導microglia/macrophages 活化MMP9 酵素活性、iNOS/NO、COX-2/PGE2 表現(附件)，這些結果顯示glioma 活化microglia/macrophages 與發炎活化microglia/macrophages 有類似反應。在本 計劃中我們將探討microglia/macrophages 活化在glioma invasion 之角色，評估發 炎活化與glioma 活化macrophages/microglia 在glioma invasion 之貢獻，釐清 glioma invasion 與macrophages/microglia 活化間之交互作用。本計劃為三年期計 畫，每年計畫執行之Aim 與Hypothesis 分列如下： Specific aim I: 探討發炎誘導物(LPS、LTA、PGN)與glioma 釋出物質(CM)活化 macrophages/microglia 產生MMP9/iNOS/COX-2 之分子機轉 Hypothesis I: 發炎誘導物與glioma 釋出物質能刺激macrophages/microglia 活化 產生MMP9/iNOS/COX-2 Specific aim II: 探討發炎與glioma 活化macrophages/microglia 產生 MMP9/iNOS/COX-2 在體外對glioma invasion 之影響 Hypothesis II: 發炎與glioma 活化macrophages/microglia 產生 MMP9/iNOS/COX-2 促進glioma invasion in vitro Specific aim III: 探討發炎與glioma 活化macrophages/microglia 在體內glioma invasion 之影響 Hypothesis III: 發炎與glioma 活化macrophages/microglia 能透過 MMP9/iNOS/COX-2 產生促進glioma invasion in vivo