探討HBx蛋白與雄性激素受體調控蛋白小泛素化SUMO修飾酵素SENP1與B型肝炎誘發肝癌細胞表現癌幹細胞特性之分子機制與臨床意義(1/3)

肝癌是目前全球男性排名第五，女性排名第九的常見癌症。根據2012年最新癌症統計，現 今肝癌乃名列第二大致死癌症。從臨床觀察與小鼠動物實驗皆發現肝癌的發生具有性別差異 性，男性得到肝癌的機會是女性的2到10倍。臨床上肝癌好發於男性患者的現象更是與B 型肝炎病毒所誘發的肝癌顯著相關。轉殖鼠的研究顯示，雄性激素(androgen)會透過其受體活 化以促進B型肝炎病毒複製，進而增加病毒蛋白（如X蛋白及表面抗原)產生，而血液中B 型肝炎病毒量高低與肝癌發生亦呈現正相關，其作用機制可能藉由雄性激素受體結合於HBV enhancer上之雄激素反應區段（ARE, Androgen response element)，而促進B型肝炎病毒複 製，這可部分解釋肝癌的發生的性別差異。除了上述的間接作用，亦有研究顯示雄性激素受 體也會與B型肝炎X蛋白協同作用促使肝癌發生。本實驗室最近的研究亦證實B型肝炎有 關的肝癌細胞較非B型肝炎有關的肝癌細胞易表現幹細胞特性基因如OCT4，我們並發現 OCT4蛋白表現量與肝癌術後早期復發有關(2015 Clin Cancer Res)；同時我們之前的研究亦 證明蛋白小泛素化SUMO修飾酵素可調節OCT4蛋白表現之恆定與化療藥物之感受性（2012 Cancer Res)。然而在B型肝炎病毒所誘發的肝癌中，HBx蛋白是否協同雄性激素受體的活 化，進而調控SUMO修飾酵素SENP1及肝癌表現幹細胞特性則尚未釐清。我們初步臨床數 據顯示，SENP1、OCT4、與AR皆高度表現於B型肝炎病毒所誘發的肝癌組織中，肝癌患 者同時高度表現SENP1與AR則顯著性地表現較差預後與早期復發。因此本研究計畫的目的 即在探討是否B型肝炎病毒之X蛋白乃協同雄性激素受體活化，增強小泛素化SUMO修飾 酵素(SENP1)的表現，進而調控B型肝炎誘發肝癌細胞表現癌幹細胞特性及其臨床意義。主 要目標有三： 一、探討B型肝炎X蛋白調控雄性激素受體磷酸化與表現雄性激素受體、SENP1與幹細胞 特性的角色（HBx-GFP質體Huh7/HepG2細胞株中大量表現HBx之細胞株模式--HBx-GFP Huh7/HepG2 and GFP-Huh7/HepG2 in vitro 細胞模式與 in vivo 動物模式） 二、探討雄性激素受體活化於B型肝炎X蛋白所誘發SENP1與幹細胞特性表現所扮演 的角色（HBx-GFP Huh7/HepG2 and GFP-Huh7/HepG2 細胞模式與 in vivo 動物模式） 三、以肝癌組織及血清探討SENP1、細胞核中磷酸化雄性激素受體、OCT4表現量與血中 睪固酮濃度和肝癌預後的關係（使用病人血清、組織蠟塊和冷凍檢體）