利用組蛋白甲基化探討細胞能量學與癌轉移微環境的因果關聯

能量代謝異常是癌細胞的特性，藉由有氧糖解及麩醯胺酸分解，癌細胞能在顧及基礎代謝需求的同時有效將養分用於製造生物巨分子，以利細胞分裂及快速生長。粒線體整合協調癌細胞代謝，近年來針對粒線體功能調控的知識已有長足進展。新興的表觀基因體學更指出透過組蛋白的轉譯後修飾可能影響細胞核染色體結構，在沒有基因變異的情形下改變細胞整體基因表現模式，進而改變母細胞及子代細胞的功能表型，而此等調控機制很可能也參與粒線體的功能調控。細胞癌化及癌細胞的增殖咸認與粒線體功能異常有關，而最新的研究也支持粒線體可能調節癌細胞的遠端轉移。癌細胞形成轉移病灶不是一個隨機過程，目前學界主流理論認為目標組織中特定的前轉移微環境(premetastatic niche)是吸引及支持游離癌細胞形成轉移病灶的必要條件。但是正常組織中前轉移微環境的形成並不需要基因序列的突變，因此前轉移微環境形成很可能是透過表觀基因體學機制而促成。在此脈絡下，我們提出假說，認為「表觀基因體學的調控機制，諸如組蛋白甲基化，可能透過改變局部組織的粒線體相關功能表型，促成合宜的癌前轉移微環境」。在本研究中，我們除了將探討組蛋白去甲基脢KDM5A調控細胞粒線體呼吸的分子機制，也將引入基因改造小鼠模式，利用細胞模式及動物模式探討抑制粒線體呼吸是否足以誘導前轉移微環境的出現，並探討代謝療法是否能成為可能的維持性治療。我們相信此研究將有助思考腫瘤轉移的新面向，並有機會轉譯為臨床療法，延緩癌存者的轉移復發。