雙磷酸鹽類藥物對骨再塑作用之雙向訊息傳遞之調控作用

雙磷酸鹽類藥物臨床上用來治療骨質疏鬆症與其他骨質相關疾病，是癌症骨 轉移病患的常用藥，對於限制惡性腫瘤的骨轉移有明確的療效。然而長期使用 所衍生的骨代謝速率(Bone turnover rate)降低、骨癒合不佳，甚至是造成 Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the Jaw(簡稱BRONJ)的問題，近年來卻 逐漸浮現。目前對於這類藥物的藥理機轉了解有限，對於骨再塑(remodeling)的 機轉作用，值得研究。 本計畫第一年，建立以前驅骨母細胞為實驗模型，探討雙磷酸鹽類藥物中之 alendronate ， 調控前驅造骨母細胞增殖與分化的影響， 利用分子生物技 術”RT-QPCR”觀察Cbfa-1/RUNX-2、Osterix、Osteocalcin，及TRAP 的mRNA 的變化；以及研究RUNX-2 是否調控此細胞膜上EphB4 的可能，探索此藥物之 作用機轉。 第二年計畫中， 我們設計osteoblast-osteoclast co-culture model ， 建立 bidirectional ephrinB2-EphB4 訊號調控，加入不同濃度alendronate，以免疫沉澱 分析此藥物，是否抑制兩種細胞共生所產生的複合體(ephrinB2-EphB4)結合；分 析骨耦合作用中OPG/RANKL 的變化，了解此藥物對於骨再塑中骨耦合效應 (bone coupling effect )之影響。 第三年計畫中，以本實驗室已建立之卵巢切除老鼠的動物模式，以靜脈注射 alendronate，觀察老鼠頭蓋骨上骨缺損的癒合，模擬臨床女性罹患停經後骨質 疏鬆症，服用雙磷酸鹽類藥物後，膜狀骨接受牙科手術。並從實驗老鼠中，抽 出骨髓細胞加以培養，以第二年的實驗方式作分析，以活體實驗呼應第二年的 非活體實驗研究。 目前於臨床上對BRONJ 並沒有有效之內科治療或預防之方法，因此我們誠 摯希望本多年型計畫，能確實有效建立此藥物對於骨再塑機制的影響，以尋求 臨床上病患遭受BRONJ，提供有效的治療資訊。