胃幽門螺旋桿菌在調控FLIP以及細胞凋亡訊息傳導之研究

胃幽門螺旋桿菌(HP)是一種普遍的人類致病菌，且與人類的十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、胃癌以 及胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤疾病的產生有關。由我們與台大許秉寧教授先前合作的研究結果顯示出 胃幽門螺旋桿菌可以調控人類胃上皮細胞對於TRAIL 分子所引起的細胞凋亡訊息傳導，這些結果顯 示著免疫反應引起細胞凋亡現象在於胃幽門螺旋桿菌感染時致病機轉上可能扮演著一個新的重要的 角色。我們的研究結果顯示胃幽門螺旋桿菌在胃上皮細胞所引發對於TRAIL 細胞凋亡的效應是經由 加強TRAIL death-inducing signaling complex (DISC) 的組合進而活化caspase 8 下游的細胞凋亡訊 息。而此效應是經由HP 引起細胞內FLIP 蛋白的表現量降低所造成，進而打破細胞對於凋亡的抗性而 造成細胞死亡。過量表現 FLIP 可逆轉胃幽門螺旋桿菌在胃上皮細胞所誘發TRAIL 之細胞凋亡作用； 且胃幽門螺旋桿菌降低FLIP 的效應可被protesome 抑制劑MG132 所阻斷。這些結果顯示胃幽門螺旋 桿菌的效應是引起胃上皮細胞內FLIP 蛋白質的崩解。在此計畫中，我們將探討胃幽門螺旋桿菌調控 細胞FLIP 表現及細胞凋亡訊息傳導的分子機轉。我們先前已廣泛檢視調控FLIP 分子上游的可能的訊 息傳導途徑，初步發現Akt 的磷酸化與FLIP 分子的表現量有相關，顯示胃幽門螺旋桿菌可能經由抑 制Akt 的磷酸化，進而促進蛋白崩解因而降低FLIP 的表現量。這意味著Akt 途徑可能在胃幽門螺旋 桿菌調控FLIP 及細胞凋亡上扮演著重要角色。為了進一步探討胃幽門螺旋桿菌在胃上皮細胞調控 FLIP 及細胞凋亡的機轉，在此計畫中我們將探討胃幽門螺旋桿菌如何在與胃上皮細胞互動中連接到 FLIP 降低之訊息傳導調控，首先將著重在證實Akt 訊息傳導在引發FLIP 蛋白崩解以調控TRAIL 細 胞凋亡的機轉。此外，我們將探討影響FLIP 蛋白崩解的上下游訊息傳導途徑，包括Akt 下游所可能 活化的ubiquitination 途徑，以及HP 引發Akt/FLIP 上游可能的訊息傳導途徑，包括胃上皮細胞與幽 門螺旋桿菌互動時之TLR 及C-type lectin 途徑。最後，為了找出幽門螺旋桿菌引發FLIP 蛋白崩解以 及調控TRAIL 細胞凋亡訊息傳導的重要分子，我們將進一步利用gene profiling 來分析HP 所引發胃 上皮細胞的基因表現變化transcriptome 以及利用RNA sequencing 的方法來尋找可能的重要分子或訊 息傳導途徑。此研究將有助我們了解胃幽門螺旋桿菌引起細胞凋亡的機制，並且對針對胃幽門螺旋桿 菌所引發的細胞凋亡與致病機轉找出新的標靶，進而發展出對胃幽門螺旋桿菌相關疾病更有效的治療 方式。