急性腎損傷轉成慢性腎病之預防與治療：聚焦PPARα活化之粒腺體保護功能

最近的研究顯示急性腎損傷(AKI)在全球日益增加的慢性腎病(CKD)負擔中有其重要之角 色。愈來愈多的證據顯示，即使之前沒有腎病病史，仍有為數可觀的AKI病人日後會發展成 CKD。因此對於那些初次發生AKI的病人，預防日後發生CKD及治療整個AKI-CKD連續病 程就顯得相當重要。然而目前科學對於由AKI到CKD的切確機轉並不清楚，但近來一些研究 顯示AKI有關的粒腺體功能失調與AKI-CKD的形成有重要相關。 在此計畫中，我們將分別使用順鉑(CP)和缺氧(缺血/再灌注)腎損傷來建立AKI誘導的CKD 體外和體內實驗模型。 CP 誘導的AKI是囓齒類動物中研究急性腎損傷的良好模型。另外， 單側缺血再灌注(IR)的小鼠模型也被建議使用來研究從急性腎損傷到慢性腎小管間質纖維化 的進展。 CP 會快速積累在線粒體中並惡化粒腺體結構和代謝功能，而粒腺體氧化損傷是IR 損傷早期的重要因素。最近的研究也發現粒腺體參與慢性腎病之進展，且AKI後的粒腺體保 護具有阻止CKD惡化的潛力。而過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）可以促進粒腺體 增生和增加脂肪酸的氧化。我們以前的研究顯示PPAR可以保護腎小管細胞免於見大黴素 (Gentamicin)誘導的細胞凋亡，可見PPAR之活化具有抑制AKI和減緩CKD之潛力，而 Beraprost，L-肉鹼(Carnitine)和輔酶Q10 可直接或間接激活PPAR。因此，我們假設 (1) 一些 AKI之生物標記蛋白與CKD疾病嚴重度或進展有高度相關 (2) PPAR活化之粒腺體保護功 能具有預防及治療AKI-CKD之潛力。在此計畫中，我們將研究AKI生物標記和PPAR激活 在AKI誘導的CKD模型中之生物作用和分子機制。其具體目標如下： 1.確立CP /缺氧對壓力或TGF- 誘導的纖維化反應之影響。 2.確立Beraprost/ L-肉鹼/輔酶Q10 藥物對線粒體損傷相關的纖維化反應之影響。 3.分析特定生物標記和粒腺體損傷相關的纖維化反應之間的關聯性。 4.確立Beraprost/ L-肉鹼/輔酶Q10 藥物對AKI-CKD小鼠模型腎纖維化的影響。 5 分析AKI-CKD小鼠模型中特定AKI標記蛋白和CKD疾病進展之間的關聯性。 藉由此研究，我們將開發及驗證預測AKI發展成CKD之生物標記、並發展其對應之預防與治 療此疾病之新藥。