香紫蘇醇應用於Cisplatin抗藥性非小細胞肺癌的輔助性治療之臨床前評估

癌症一直高居國人十大死因之首，而其中又以肺癌比例最高。非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer; NSCLC）是肺癌種類中最常見也較難治療的一種。目前， 含鉑化合物化學療法（platinum-based chemotherapy）已經成常見的 NSCLS第一線臨床 使用。然而，這些藥物擁有不少臨床副作用和毒性，以及潛在的抗藥性問題。因此，開 發具備可合併 cisplatin使用潛力的輔助性化合物將會是解決上述問題的可行方法。香紫 蘇醇（sclareol）是一種天然活性成份，被報導具有免疫調節，以及毒殺腫瘤細胞的作用。 而我們的研究也顯示香紫蘇醇也具備抗發炎、抑制血管新生和協同順鉑（cisplatin）之 癌細胞毒殺功效。所以，香紫蘇醇非常有潛力可應用於 NSCLC臨床治療之 cisplatin為 主的輔助性藥物使用。 據此，本計劃將分為三個年度進行香紫蘇醇應用於 cisplatin抗藥性非小細胞肺癌的 輔助性治療之臨床前評估。第一年度部分：(1)將探討香紫蘇醇對於肺腫瘤幹細胞（cancer stem cells）在生成、增生、分化、遷移和浸潤層面以及上皮細胞轉型成間質細胞過程 （EMT）之調控作用和藥理分子機制； (2)建立 cisplatin 抗藥性 NSCLC 細胞株 （CisR-A549），供隔年抗藥性相關實驗使用；(3)為了利於 cisplatin抗藥性 NSCLS腫瘤 動物模式的建立（第三年），以及香紫蘇醇與 cisplatin合併使用之即時活體的功效評估， 將先建構一個冷光報導基因表現質體（pcDNA3.1(+)-Luc2），經轉殖於 CisR-A549 細胞 後挑選冷光酵素穩定表現型細胞株。第二年度部分：(1)將探討香紫蘇醇對 CisR-A549 細胞在生長、遷移和侵潤能力的調控作用與其分子調控機制；(2)探討香紫蘇醇在 CisR-A549 細胞中對於 cisplatin 和血管新生抑制劑抗藥性的調控活性和其藥理分子機 制。第三年度部份：(1)將獲取香紫蘇醇的藥物血液動力學的相關參數，以及分析其可能 的毒性。(2)並利用非侵入式活體分子生物影像系統（IVIS）評估香紫蘇醇與 cisplatin合 併使用後對於改善 cisplatin抗藥性腫瘤生長和轉移的功效，並分析其牽涉的藥理分子機 轉和組織病理變化。 腫瘤抗藥性的產生仍然是目前癌症化學療法普遍存在的問題。因此，開發以腫瘤幹 細胞或抗藥性癌細胞為標的輔助性藥物，將有助增強主要化療藥物（例如 cisplatin）臨 床療效，因而降低其用量而減少副作用和毒性的產生。而如此策略所開發出的輔助性藥 物，勢必能有效的提昇臨床上非小細胞肺癌的治療成效和存活率。