臨床前評估CDH11抑制劑調控乳癌腫瘤免疫與抑制乳癌幹細胞之影響

遠端轉移和抗藥性是乳癌死亡率的兩個主要的原因。大多數乳癌患者表現出轉移特徵時大多同時伴隨 著多重抗藥性的發生。在這些患者中所謂的乳癌幹細胞 （Breast cancer stem cells, BCSCs）的存在可 能是直接影響他們臨床預後的關鍵因素。因此，探討調控乳癌幹細胞的分子機制將有助於發展出以乳 癌幹細胞為標靶之新穎治療策略。近年來，鈣黏蛋白11（Cadherin-11, CDH11）已被證明是乳癌骨轉 移之重要因子，因此阻斷CDH11 訊號傳遞之藥物具有做為高度臨床用藥開發的價值。利用高通量基 因資訊庫方式蒐尋，我們的團隊找出RD-1 以及RD-2 兩個具有抑制CDH11 表現量之小分子藥物；同 時我們團隊和生技公司也合作開發出了具有特異性抑制乳腺癌的發生和轉移能力的CDH11 單株抗 體。根據初步實驗結果，我們證實CHD11 的表現高低與乳癌幹細胞之轉移能力呈現顯著之正相關性。 此外，相較於母群體細胞，乳癌幹細胞腫瘤聚球(mammospheres)更高度表達CDH11 還有其他幹性基 因，並直接伴隨著化療藥物抗性、轉移效應和自我更新的能力提升。重要的是，抑制CDH11 表現後， 這些惡性的細胞表現型及細胞核內β-catenin 表現也會減弱。因此我們認為CDH11 訊息傳遞是促使乳 癌幹細胞增殖及產生抗藥性的關鍵調控者之一。本研究之主要目的: (一)、探討CDH11 在乳癌幹細胞 生成的角色以及癌化功能性。 (二)、分析CDH11 小分子抑制劑之功能性分析進一步探討對於抑制 CDH11 的效能以及影響乳癌幹細胞訊息網路(BCSCs stemness signaling network)還有腫瘤免疫之交互 作用。(三)、探究CDH11 表現量於乳癌治療、預後以及復發性乳癌在臨床的關聯性，並確效CDH11 抑制劑結合放療與化療合併使用的組合效應。透過這份計畫的完成將有助於了解CDH11 於乳癌幹細 胞發展及維持上的重要角色，同時爲轉移性乳癌患者於治療策略發展上提供新的觀點。