探討新穎性雙重標靶藥物 HDACs/microtubule 抑制劑 21-277 抑制體外與體內人類腫瘤細胞生長之藥理機制

目前癌症標靶藥物雖可提升病患存活率，但部分病患使用單一機轉標靶藥物後會有抗藥 性的產生，因此，新機轉藥物的研發是急迫且必須的。許多癌症腫瘤中，皆大量表現組蛋白 去乙醯酶（histone deacetylase ; HDAC)，因此 HDAC 抑制劑（HDAC inhibitor ; HDACi)為有 潛力的抗癌藥物。另外因癌細胞具有快速分裂之特性，且微管（microtubule)在有絲分裂扮演 主要角色，因此微管亦成為抗癌藥物的發展標的。本計畫主要研發目前已具抗癌作用的標的 蛋白：HDAC和microtubule,利用1-benzyl-indoles衍生物進行雙重抑制作用（dual inhibitory effect)之抗癌藥物。初步結果顯示1-benzyl-indoles衍生物21-277對HDACs活性 具顯著抑制效果，亦具有抑制微管聚合的能力，故本研究將探討此雙重標靶抑制劑21-277藥 物之抗癌潛力。21-277對於多種癌細胞生長抑制效果顯著，其中又以前列腺癌與血癌抑制效 果最佳。21-277促使前列腺癌細胞停留在G2/M期，並與M期指標蛋白MPM2呈現濃度相 依性的增加。21-277並誘導細胞凋亡途徑，使細胞cleaved PARP與y-H2AX蛋白表現增高。 在接近百種的 protein kinases 分析中（KINOMEscan, DiscoveRx)， 21-277 並不會影響 protein kinases，顯示其主要作用於HDACs和microtubule中。另外在腫瘤異體移植動物實 驗結果顯示，21-277具有腫瘤抑制效果且對於動物不具毒性。本計劃未來主要進行的方向分 述如下：（1)以人類前列腺癌為標的，評估21-277對於固態腫瘤的治療效果，並探討21-277 於體外與體内誘發前列腺癌細胞凋亡之藥理機轉。（2)以人類血癌為標的，評估21-277對於 血癌的治療效果，探討21-277於體外與體内之抗癌藥理機轉。（3)評估以21-277結合臨床癌 症用藥之合併療法於癌症治療上之優劣，以發展新的癌症治療藥物。