探討新穎性長鍊烴基醯胺衍生物WMJ-J抑制大腸直腸癌進程之藥理作用機轉:phosphatase、microRNAs與survivin之角色(1/2)

大腸直腸癌是臨床上常見的腫瘤之ㄧ，同時也位居全球癌症死亡的第四位。儘管抗癌新藥的發展在近 年來有大幅度的進展，但對罹患末期大腸直腸癌的病人預後改善幅度仍有限，因此目前仍需發展新穎 性之治療策略或抗癌藥物。最近在藥物開發相關領域，雖然詳細作用機轉尚未釐清，但具廣泛藥理活 性的羥基醯胺衍生物被認為是發展新穎性藥物之關鍵模板。此外，越來越多報導指出組蛋白去乙醯酶 抑制劑是未來發展治療癌症藥物的主軸之一，其作用主要是透過調控組蛋白和非組蛋白之乙醯化程度 而來。我們最近合成並證明一新穎性長鏈烴基醯胺衍生物WMJ-S-001 具抗發炎、抗血管新生和抗大 腸直腸癌活性。基於發展多功能性藥物之策略，我們利用WMJ-S-001 為模板進行設計、修飾並合成 更具組蛋白去乙醯酶抑制活性之新一代長鏈烴基醯胺衍生物WMJ-J 化合物。初步實驗結果發現這些 WMJ-J 化合物可誘導組蛋白的乙醯化和降低大腸直腸癌細胞存活率，進一步選擇並發現WMJ-J-002 可誘導HCT116 大腸直腸癌細胞周期滯留和細胞凋亡，且這些作用伴隨著α-tubulin 乙醯化和去聚合作 用以及survivin 蛋白濃度下降。微陣列分析也發現WMJ-J-002 可以誘導增加HCT116 細胞內66 種 miRNA，進一步比對The Cancer Genome Atlas (TCGA)資料庫大腸直腸癌病人資料發現在這66 種 miRNA 中，包括miR-320a 在內的8 種miRNA 表現程度會隨著大腸直腸癌的惡化程度而下降。我們 也發現WMJ-J-002 會降低HCT116 細胞內miR-320a 標的蛋白neurophilin-1 (NRP-1)的濃度。利用異種 移殖動物模式更發現WMJ-J-002 可以有效抑制小鼠體內腫瘤的生長。本計劃主要是想進一步釐清並建 立組蛋白去乙醯酶和miRNA 在WMJ-J-002 的抗大腸直腸癌作用所扮演的角色及其相關機轉。本計劃 的中心假說為WMJ-J-002 可透過抑制組蛋白去乙醯酶或是組蛋白去乙醯酶非依賴性訊息路徑而調控 miRNA、survivin 和NRP-1 之表現，進而減緩或抑制大腸直腸癌之進展。如能建立新穎性多功能長鏈 烴基醯胺衍生物如WMJ-J-002 的抗癌作用機轉將有助於未來發展並應用長鏈烴基醯胺衍生物於臨床 之癌症治療。