專案詳細資料
說明
前額顳葉退行性失智症 (FTLD) 是繼阿茲海默症後第二大失智症，而肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 是最常見且進展迅速的運動神經元疾病，患者通常於發病後3至5年內死於呼吸衰竭，主要影響40至60歲的青壯年。這些疾病對家庭和社會帶來巨大經濟負擔和人才損失。目前尚無治癒FTLD或ALS的有效療法，開發新型治療策略勢在必行。TDP-43作為ALS病理核心蛋白，其異常積累會導致蛋白穩態失衡和神經元功能障礙。我們假設在正常條件下，Tankyrase (TNKS) 透過促進TDP-43的多聚ADP-核糖化，提升其降解及轉運能力，並通過對PI31的ADP-核糖化促進蛋白酶體的活化和運輸；但在病理狀態下，過量的FMRP和TDP-43會誘導TNKS形成不溶性沉澱，並藉由FMRP/PARG抑制TNKS對TDP-43的 PAR 化作用，進一步削弱蛋白酶體功能。透過抑制FMRP與TDP-43的結合或耗盡FMRP，可釋放TNKS，恢復PI31調控功能並改善TDP-43相關病變。本研究延續我們先前研究成果，更進一步聚焦於針對FMRP/TDP-43及TNKS/PI31信號軸，來達到專一性針對TDP-43蛋白的降解機制，旨在為FTLD以及ALS或與病理蛋白TDP-43相關的神經退行性疾病，提供潛在並創新的治療策略。
| 狀態 | 進行中 |
|---|---|
| 有效的開始/結束日期 | 8/1/25 → 7/31/26 |
Keywords
- TAR去氧核糖核酸結合酶-43 (TDP-43)
- 額顳葉型失智症額顳葉型失智症(FTLD)
- 肌萎縮性側索硬化症(ALS)
- 多聚ADP 核醣聚合酶（PARP）
- 端锚聚合酶 (TNKS)
- 蛋白酶體抑製劑PI31
- 多腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARylation)；聚(ADP-核糖) 糖水解酶(PARG)