循序性生物可降解的奈米釋藥薄膜應用於降低鼠腦惡性膠質母細胞對化學治療藥物抗藥性之研究(1/2)

多形性神經膠母細胞瘤Glioblastoma multiforme (GBM)是腦部最常見且最惡性的腫瘤,具有高度 的侵犯性且生長速度很快,平均的存活率少於一年,通常會建議病患接受廣泛性的手術切除,再輔以化 學治療和放射治療,受限於血腦障蔽及化學治療藥物的抗藥性,GBM 的化學治療一直沒有顯著的進展, 近來奈米科技的進步,使得一些以奈米微粒為主的藥物釋放系統,可以幫助化療治劑通過血腦障蔽達 到治療濃度，並利用奈米薄膜可同時攜帶多種藥物的特性，減少抗藥性之產生。 DNA 的修復蛋白O6methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)是主要決定ankylating agent 類抗癌藥物抗藥性的重要因子, O6-Benzylguanine (O6BG)是DNA 的修復蛋白MGMT 的取代物, O6BG 在 化療藥物前給予可以增加細胞對於ankylating agent 類抗癌藥物(ex.carmustine and temozolomide) 的敏感度,減少抗藥性的產生,但O6BG 系統性給予會造成全身組織的MGMT 基因缺損。 本年度計劃改進去年之計劃，以降解速度較快的50:50 PLGA nanofibers 包埋temozolomide 後以 特殊結構(core-sheath)包覆蛋白質O6BG,再以降解速度較慢的75:25 PLGA nanofibers 包覆抗癌藥物 (carmustine),奈米薄膜以手術的方式植入鼠腦後,藉由不同成份PLGA 降解速度不同, O6BG 先釋放出, 再循序性釋放出carmustine and temozolomide ,藉由藥物濃度測試(HPLC, ELISA)以及tumor cell (in vivo and in vitro)的反應,觀察O6BG 在化療藥物前給予可以增加細胞對於ankylating agent 類抗 癌藥物的敏感度及增加對GBM 的治療成效。 第二部份,先將購自ATCC 的F98 rat glioma cells 利用分子生物的技術放大其MGMT 表現,將不同 MGMT 表現的F98 glioma cell 植入鼠腦,二週後以MRI 確定鼠腦內腦瘤的形成,將老鼠隨機分成五組, 分別施予不同治療方式,每週追蹤MRI,比較三組,腫瘤大小的變化,並進行病理切片檢查,以比較病理 組織的變化,以評估創新的奈米釋藥薄膜，是否能有效的先釋放出O6-BG 在循序性的釋放出BUNU 及 Temozolomide，以實際對鼠腦腫瘤的治療，觀察O6BG 在化療藥物前給予可以增加細胞對於ankylating agent 類抗癌藥物的敏感度及增加對GBM 的治療成效，並評估臨床上協同性及循序性化學治療腦部高 度惡性神經膠質瘤的可行性。若結果符合預期，可研擬進行人體的實驗。