針對長生型血漿細胞來治療產生抑制性抗體的Ａ型血友病人之新穎策略(2/2)

在治療Ａ型血友病人 (hemophilia A patients) 中最困難的問題是病人產生抑制 性抗體 （inhibitory antibodies），這是一件極須克服的事情。 分子研究指出， 長生型血漿細胞（long-­‐lived plasma cell）會持續產生致病性抗體來支持因免疫 抑制劑與Ｂ細胞抑制治療無效的自體免疫疾病所導致的慢性發炎過程。 研究並 且相信，長生型血漿細胞對於抑制性Ａ型血友病人 (hemophilia A inhibitor patients) 所產生抗八號凝血因子抗體（anti-­‐FVIII antibody） 扮演著決定性角色。 近期研究更指出，血漿芽細胞 (plasmablasts) 藉由趨化因子（chemokine） CXCL12 跟它的受體 (receptor) CXCR4 作用遷移至骨髓（bone marrow; BM）變 成長生型血漿細胞是一個重要的分化步驟 (differentiation step)。 在 CXCL12/CXCR4 的作用路徑中，骨髓中基質細胞 (stromal cells) 產生的CXCL12 與周邊血液 (peripheral blood; PB) 裡血漿芽細胞表面所表現的CXCR4 作用是 牽引血漿芽細胞回到骨髓分化成長生型血漿細胞的關鍵。 因此，我們提出借由 抑制CXCL12/CXCR4 作用路徑來消除骨髓中致病性長生型血漿細胞是發展治療 抑制性Ａ型血友病的有效且重要方式。 首先，我們將利用條件式HemA/Cxcl12 基因剔除小鼠模式來看骨髓中的基質細胞缺乏產生Cxcl12 的基因後是如何調控 抑制性抗體的免疫反應？ 此外，我們也將釐清Cxcl12/Cxcr4 這條作用路徑是如 何參與長生型血漿細胞的遷移與分化？ 接下來，我們將借siRNA 作用或拮抗劑 (antagonist) 像是：G-CSF 的治療來抑制骨髓中基質細胞產生Cxcl12，或著是同 時加入消除周邊血液裡血漿芽細胞表面受體Cxcr4 的拮抗劑像是：AMD3100 的 治療來防止周邊血液裡的血漿芽細胞遷移回到骨髓分化成長生型血漿細胞。 此 為一項極為可行的新穎策略，用來治療會產生抑制性抗體的Ａ型血友病，或甚至 可適用於所有會在治療後產生抑制性抗體的自體免疫疾病。