臺美(US)國合計畫－腦傷害的新診斷和新治療之轉譯研究－Sig-1R-Znf179-Sp1路徑在腦傷害之神經保護作用(3/3)

實驗動機：腦創傷(TBI)是造成成年人傷殘與死亡的主要原因之一，因為不只撞擊時所造成腦結構立即性傷害，隨後的缺血、發炎、腦水腫等反應引發更多的神經元死亡，而造成持續性的腦部嚴重損傷。因此，減緩受傷區繼續的惡化是一個相當重要的議題。 初步結果：抗活性含氧物種(ROS)是一個已知的TBI所導致神經損傷之細胞媒介物質，為主要造成神經元死亡因子。因此過氧化氫也被使用來產生ROS模擬細胞死亡的體外研究。我們的初步研究顯示，不管是自由落體撞擊動物模式（WD）或過氧化氫誘導細胞死亡模式，被檢測的細胞凋亡訊號均被活化，然而Sig-1R促效劑(DHEAS)的處理卻有效的降低這些凋亡訊號活化。此外還發現Znf-179大量表達於受損後腦組織及細胞，並且具有神經保護作用。進一步的機制研究，過氧化氫的處理增加細胞質的Sig-1R與Znf-179結合，約束Znf-179進核。然而促效劑的處理活化Sig-1R，並且釋放Znf-179。隨後Znf-179入核與轉錄因子Sp1結合，調控自我啟動子及其他神經保護基因的啟動子，促進基因的表現。 假設：藉由Sig-1R-Znf-179-Sp1神經保護路徑研究，Sig-1R促效劑具有潛力發展為TBI的新治療策略。 實驗設計：基於該假設，我們設定了三個具體目標。首先，將進一步用初代神經細胞，透過過氧化氫誘導損傷細胞模型，釐清Sig-1R、Znf-179和Sp1的神經保護機制。其次，建立兩種TBI動物模式：WD和控制性腦皮質撞擊（CCI），並且透過Znf-179轉基因轉殖鼠和Sp1基因剔除鼠的使用，分別評估Znf-179和Sp1的神經保護功能。最後，我們將使用不同Sig-1R促效劑的，來活化Sig-1R-Znf-179-Sp1路徑，研究此策略是否能作為一個治療TBI保護神經元的方法。 創新與應用：本研究除了提出Znf-179具有神經保護之新功能外，我們認為Sig-1R促效劑，能活化Sig-1R-Znf-179-Sp1路徑的保護功能，來減緩腦創傷後神經元的死亡，以作為一治療策略。