奈米藥物傳遞系統接上特殊的適體於治療膜性腎病變之研究

奈米系統具有不同的生物學性質和成分因此已被廣泛的應用於藥物傳送。奈米經由不同的技術可以增加治療效果，提供藥物的穩定性且能將藥物標靶至特地區域並控制藥物於細胞內釋放。自體吞噬是一種溶酶體分解的過程，它在存活、分化、發育和體內平衡中扮演重要的角色。之前的研究發現自體吞噬可以吸引和降解發炎體，而發炎體是受到各種發炎相關物質刺激所誘發的一群蛋白質複合體。在非糖尿病腎病的腎臟活組織檢查的中發現NLRP3發炎體與慢性腎臟疾病的發病機制有強烈的相關性。白藜蘆醇是存在於紅葡萄酒中最具有生物活性的多酚類之一，並且已有許多研究評估白藜蘆醇在各種疾病中的療效。之前研究發現白藜蘆醇具有很低的腎毒性以及在腎臟疾病具有有益的作用。然而，白藜蘆醇具有較低生物利用性。膜性腎病變是在成人腎病症候群的主要的病因，然而目前對於此疾病的治療選擇是非常有有限的。因此，需要進行更多的試驗以尋找更多新的藥物。近年來研究發現M型磷脂酶A2受體(PLA2R)被鑑定為在成人自發性MN的主要標靶抗原，約70％的患者中發現會有PLA2R循環抗體產生，但於其他類型的腎絲球腎炎卻很少存在，因此，PLA2R是自發性MN的特異性標誌物。在本計畫中我們利用poly (lactic-coglycolic acid) (PLGA)、奈米氧化鐵(Fe3O4)或奈米金(Au)做為合成白藜蘆醇奈米載體材料，並且奈米表面接上PLA2R RNA適體。我們將分析白藜蘆醇奈米載體於人類單核球細胞(THP-1)和人類腎臟細胞(HEK293和HK-2)調控發炎體和自體吞噬作用的詳細機制，最後會利用膜性腎病變的動物模式評估白藜蘆醇奈米載體接上PLA2R RNA適體的治療效果。 本計劃希望以三年期的時間完成並釐清多項研究目標如下: 第一年: 我們將合成奈米載體且接上PLA2R RNA適體，並且研究其安全性，包括細胞毒性以及動物體內的藥物動力學。我們會經由這些資訊來改良奈米載體，達到細胞標靶、藥物包覆以及藥物釋放最佳的效果。此外，我們也會將螢光奈米打入老鼠體內研究奈米藥物於體內的分佈情況，經由不同時間點的觀察後，使用Xenogen IVIS量化各個重要器官的螢光強度。 第二年: 我們評估白藜蘆醇奈米載體是否會誘發分化的THP-1細胞和人類腎臟細胞產生自體吞噬作用。評估白藜蘆醇奈米載體於發炎體和細胞激素合成的影響，並且分析白藜蘆醇奈米載體是否會經由誘發自體吞噬作用而抑制發炎體的活性。 第三年: 建立膜性腎病變的動物模式，且會利用腎病症候群的病理特徵來確認是否成功誘發膜性腎病變。於膜性腎病變的動物模式中評估白藜蘆醇奈米載體且接上PLA2R RNA適體的治療效果。此外，我們也將分析發炎體和自體吞噬作用的相互作用關係。 我們預期PLA2R RNA適體接上白藜蘆醇奈米載體可以經由抑制發炎體的活性以及誘發自體吞噬作用可以做為治療膜性腎病變的藥物。