Statins類藥物減緩大腸直腸癌病程之分子機轉探討:p53蛋白家族和microRNA之角色

最近有研究發現廣泛使用於治療高血脂的3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA 還原酵素抑制劑statin類藥物可能藉由抑制組織蛋白去乙醯轉移酶(HDACs)的活性來減緩腫瘤的生長，但其誘導腫瘤細胞死亡的詳細作用機轉仍待釐清。p53蛋白家族(包括p53、p63以及p73)的轉錄後修飾作用在p53蛋白家族活化並誘導下游基因表現和細胞凋亡的機轉中扮演著不可或缺的角色，近來microRNAs也被發現可被p53轉錄調控而參與p53所誘導之細胞週期滯留以及凋亡，而p53、p63以及p73調控microRNAs表現的作用機轉仍未完全建立。我們的初步實驗發現statin類藥物包括simvastatin會減少大腸直腸癌細胞的存活率並誘導細胞凋亡。在大腸直腸癌HCT116細胞中，simvastatin會誘導增加p53的磷酸化和乙醯化修飾作用，而simvastatin降低細胞存活率的作用會在p53缺陷的HCT116細胞中減弱。再者，simvastatin可誘導p53、p63以及p73結合至microRNA34a (miR34a)的起始區段並增加miR34a啟動子的報告基因活性。本研究計畫主要是建立p53蛋白家族及microRNAs在statin類藥物誘導大腸直腸癌細胞死亡所扮演的角色，本計畫中心假說為statins藉由抑制HDACs活性來影響p53蛋白家族的轉錄後修飾作用，進而調控miR34a表現並造成大腸直腸癌細胞死亡，因statin類藥物已廣泛應用於臨床，如能進一步了解statin類藥物對腫瘤細胞的作用機轉，對於將來發展statin藥物應用於癌症治療將有很大的助益。