探討幽門桿菌致病因子調控上皮細胞及巨噬細胞發炎反應之分子機制(2-2)

胃上皮細胞持續感染幽門桿菌會引起IL-8 分泌並吸引嗜中性白血球浸潤及導致慢性發炎反應。此 外，先前的研究亦證實幽門桿菌感染會刺激巨噬細胞表現iNOS (inducible nitric oxide synthase)及製造 NO (nitric oxide)。但是幽門桿菌卻依然可以生存於宿主胃部的免疫反應之下。顯然幽門桿菌具有一套 精細的調控系統來活化或逃脫免疫反應。然而，幽門桿菌、巨噬細胞及細菌抑制先天性免疫反應的諸 多調節皆未全然被解釋。因此，在第一年的計畫中，我們將建立一個小鼠感染模式以探討幽門桿菌如 何抑制LPS-誘導iNOS 的表現及NO 合成。而相關分子機制如：MAP kinase pathways、細胞核轉錄調 控因子都將一一被探討。當細菌感染胃上皮細胞的時候，幽門桿菌會透過第四型分泌系統將CagA 注 射進入細胞內，而此過程必須依賴膽固醇。本計畫第二年，我們將探討CagA 誘導IL-8 啟動子活化是 否需透過膽固醇及AP-1 與NF-κB。此外，CagA EPIYA (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala)重複區域對於IL-8 分泌及 與細胞膜脂質筏的作用亦將被探討。另外一個重要的機制是幽門桿菌會吸收及修飾細胞的膽固醇。根 據我們前兩年的研究經驗，在第三年計畫中，我們將嘗試探討細胞膽固醇是否負責調控幽門桿菌抑制 NO 的製造，而巨噬細胞的吞噬作用、自噬小體的形成與溶小體內抗原處理及呈現是否依賴脂質筏也都 將被清楚的探討。這個計畫的研究成果，對於幽門桿菌調控先天性免疫反應及細菌對宿主的致病機轉 都將可提供更深入的暸解。