樣澱粉誘導腦內皮細胞凋亡之分子機轉:HDAC與AMPK之角色

腦部樣澱粉(amyloid peptide β, Aβ)被認為是導致阿茲海黙式症(Alzheimer’s disease, AD)的主要成因。樣澱粉在腦部血管的大量堆積會導致腦部樣澱粉病變 (cerebral amyloid angiopathy, CAA)的發生，腦部樣澱粉病變是一種年齡依賴性腦 部血管退化性疾病，嚴重時會進一步導致老年人發生出血性或阻塞性中風疾病。 樣澱粉誘導腦部血管病變的分子致病機轉目前仍不清楚。研究證實樣澱粉會誘導 腦部內皮細胞(cerebral endothelial cell)的凋亡。我們最近的研究發現樣澱粉誘導 腦部內皮細胞凋亡主要是經由活化ASK1-MKK3/6-p38MAPK 訊息路徑誘導p53 磷酸化增加並活化，使得Bax 表現增加而來。p53 被認為是調控因神經退化性病 變導致之細胞死亡的重要因子，除了磷酸化，p53 的乙醯化也被認為會使之活化 並誘導增加其下游細胞凋亡蛋白的表現。除了histone，去乙醯媒HDAC 可藉由 調控蛋白的乙醯化而參與細胞存活、細胞週期等功能，HDAC 如 sirtuin 主要表 現在發育中的神經系統，最近研究顯示大量表現sirtuin 可以延緩阿茲海默式症的 病程，然而HDAC 是否參與樣澱粉誘導非神經性細胞的凋亡作用仍待釐清。我 們初步研究發現樣澱粉可以時間依賴性的增加腦部內皮細胞p53 的乙醯化，樣 澱粉也可增加AMPK 的磷酸化程度，AMPK 已被報導可負向調控HDAC，樣澱 粉誘導p53 乙醯化的作用機轉以及AMPK-HDAC 路徑所扮演的角色仍未有相關 研究， 因此本計畫將進一步探討AMPK 在樣澱粉誘導腦部內皮細胞HDAC 去活化 與p53 乙醯化的角色及其詳細分子作用機轉。透過本計畫的執行將可有助於了解樣 澱粉誘導細胞死亡的詳細分子機轉並可發展延緩腦血管年齡依賴性的血管退化 作用和減低老年人中風疾病的發生率的新治療策略。本計畫的中心假說為樣澱粉 經由 AMPK-HDAC 訊息路徑，使得p53 乙醯化增加和Bax 表現增加，最終導致 細胞死亡。