電子傳遞黃素蛋白脫氫?突變引發粒線體功能缺陷及代謝障礙之分子機制

多發性醯基輔酶 A 去氫酶缺乏症(Multiple Acyl-CoADehydrogenase Deficiency, MADD)是一種 脂肪酸代謝異常的體染色體隱性遺傳疾病，又被稱為戊二酸尿症第II型(glutaric aciduria type II)。MADD是由於電子傳遞黃素蛋白(electron-transfer flavoprotein (EZF))或電子傳遞黃素蛋白 脫氫酶（electron-transfer-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH))基因突變，造成 ETF 與 ETF 泛 蓖氧化還原酶(ETF oxidoreductase (ETFQO))的功能異常或缺乏，其中又以ETFDH基因突變更 為常見。ETF/ETFQO扮演著連結電子傳遞鏈與脂肪酸P-oxidation代謝的重要角色，而 ETF/ETFQO的變異常產生脂肪代謝異常。目前由ETFDH缺乏引起的MADD的病理生理學 仍未清楚。我們發現MADD患者組織產生脂質油滴累積的肌肉病變，血漿脂肪酸異常增高和 肌肉組織粒線體活性染色異常。同時，我們於ETFDH基因發現兩種點位異常c.92C>T和 c.250G>A。以輔酶Q10 (CoenzymeQ10，CoQ)治療改善了患者的臨床肌肉病變。因此，我們 推測ETFDH基因突變引發粒線體功能障礙和代謝缺陷進而促使MADD的發病。 本研究計晝擬分三年逐年探討ETFDH突變所造成的粒線體障礙和脂肪酸降解異常的分子調 控機制。在第一年，我們擬分析此MADD的致病基因和分子病理，並建立patient-derived帶 有c.92C> T和c.250G>A突變的淋巴球母細胞作為細胞模式，測試不同長度脂肪酸對於 ETFDH突變細胞株其細胞脂質油滴累積與粒線體功能的影響。在第二年，我們將探討ETFDH 突變是否經由粒線體功能障礙而引起脂質油滴堆積。我們將建構分別帶有c.92C> T或 c.250G>A特定ETFDH突變基因的人類肌肉母細胞穩定細胞株，評估脂肪酸的影響。第三年， 我們將建立以ETFDH突變的人類肌肉母細胞株為篩選致病危險因子或治療藥物研發平台， 監測脂質油滴的累積和粒線體功能。我們將分析核黃素(Riboflavin)，CoQ10和吡咯喹琳酿 (pyrroloquinoline quinone)的治療效果，並分析增溫和促發炎性細胞激素的不利影響。這將有 助於釐清台灣特有MADD的基因變異，並期待能應用於臨床治療及疾病危險因子的控制。