砷皮膚癌之分子流行病學研究：探討遺傳易感受因子單核苷酸多型性與基因表現對於砷致癌風險的影響

皮膚癌是癌症基礎研究兩階段致癌過程和化學致癌性風險評估的模型癌症。在台灣西南沿海烏腳病地區，自1960年代以來一直有砷相關疾病的報告，包括非黑素瘤皮膚癌。皮膚產生異常，包括過度角化，鮑文氏病（皮膚原位癌）到侵襲性皮膚癌是慢性砷中毒的典型早期指標。皮膚癌並非屬於高死亡率的癌症；然而，砷皮膚癌患者未來罹患內臟癌的風險遠高於臺灣一般人口族群。而且，即使當地居民已停喝含砷井水幾十年，相關癌症死亡的風險仍持續很高。砷是皮膚癌發生的最重要預測因子；但是，砷暴露人群中僅約1%人罹患皮膚癌，個體間砷代謝甲基化也有很大差異，顯示遺傳易感受因子genetically susceptible factors影響癌症的發生。本研究團隊規劃五年期研究計劃，總體目標是要建立遺傳變異性基因型genetic variants 檢測，以評估個體罹患砷癌的風險，早期偵察具有癌症高風險傾向的敏感亞群。今年度，我們先提三年研究計劃，先針對目前全基因組檢索GWAS初步研究所獲得的數個領導單核苷酸多型性leading SNPs位址的最近基因(候選基因)進行分析。研究計劃的具體目標以及預期研究結果包括三階段分次完成：(一) 關於GWAS leading SNPs基因表現研究。應用bioinformatics 工具集分析以確認該候選基因或附近區域基因表現與砷皮膚癌的相關，並用免疫組織化學染色法IHC分析皮膚癌組織檢體以驗證基因的表現。(二) 關於 population-based人口族群研究。應用多變項迴歸模式分析法以評估候選基因SNPs對於砷誘導皮膚癌風險的影響。除了已知干擾因素，我們將使用Mendelian randomization的概念方法，在皮膚癌風險迴歸分析中，加入砷(+3氧化態)甲基轉移酶AS3MT基因的相關遺傳變異SNPs作為工具變項，以控制個體砷甲基化能力的影響，一併調整評估罹癌風險。(三) 關於 in vitro 體外細胞培養研究。應用實驗操作方法以驗證候選基因和/或區域基因表現是否會誘導非癌性皮膚原細胞發生癌性變化，例如促進細胞生長、遷徙和侵襲行為等，並檢視epithelial-mesenchymal transition 轉化過程的標記分子是否發生改變。本研究探討結果，預期可作為砷誘發皮膚癌的預測因子或預測性生物指標，亦或可評估應用於阻斷內臟癌之發生和診斷治療的開發。