細胞吸附分子L1CAM 在轉移性去勢療法無效前列腺癌的分子與轉譯研究

轉移性去勢療法無效前列腺癌細胞是造成前列腺癌病人死亡的主要因素，然而目前尚無有效的生物標 記可以提供早期診斷或預測去勢療法無效前列腺癌的轉移，也無任何醫療措施得以有效控制病情。近 來研究發現細胞黏附分子 L1CAM 在許多人類腫瘤中有升高的趨勢，因此被認為是調控腫瘤發展的主 要因子之一。我們團隊也首次發表在前列腺癌病人血清中細胞外裂解之L1CAM 蛋白濃度與前列腺骨 轉移性有高度相關性，因此推測L1CAM 有潛力成為早期診斷前列腺癌骨轉移的血清生物標記。我們 也證實L1CAM 會藉由調控細胞內的癌化相關訊息傳導造成前列腺癌細胞的惡化與轉移，而且可以作 為治療前列腺癌骨轉移的標靶分子。我們最近也發現L1CAM 的表現會被氧化壓力所調升，進而增加 前列腺癌細胞對化療藥物或游離輻射的耐受性。由於L1CAM 本身並沒有內在激酶活性存在，一般相 信L1CAM 是藉由其細胞表面區域與integrins 或是生長因子接受器結合後驅使對方訊息的傳導。然而 我們的初步實驗發現在高度惡化的前列腺癌細胞株表現缺乏細胞膜內區域的L1CAM 是會降低癌細胞 的生長與轉移能力，但是其分子機制仍尚未被了解。由於L1CAM 細胞膜內序列中含有數個可能被磷 酸化的位點，而細胞吸附因子蛋白的磷酸化已被報導是與細胞質內的結構蛋白或訊息傳遞分子接合的 重要部位來改變細胞的性質，因此我們推測L1CAM 也極有可能藉由磷酸化訊息傳遞造成前列腺癌細 胞的惡化。因此，本計畫第一個目的是要找L1CAM 細胞質內序列中調控前列腺癌細胞轉移及抗放療 的磷酸化作用位點，及其參與的蛋白質激酶和細胞內結合分子。並希望藉由解析L1CAM 細胞膜內區 域的結晶體發展阻抗劑有效地抑制L1CAM 促癌的訊息傳遞。第二個目的是要藉由聯結前列腺癌專一 性的細胞通透胜肽與L1CAM 細胞膜內區域的單株抗體設計一新型的細胞內抗體藥物，並在動物模型 上評估其單獨使用或配合游離輻射對前列腺癌骨轉移的療效。第三個目的是找尋參與在L1CAM 訊息 傳遞路徑的非解碼核糖核酸，並利用臺北醫學大學聯合生物資料庫中的血液檢體評估這些循環物質濃 度與前列腺癌骨轉移的進展和治療之預後的相關性，以期日後發展成高敏感度的液態生物檢體生物標 記早期診斷前列腺癌的轉移（特別是骨轉移）與預後評估。 本計劃最終目標希望藉由此L1CAM 調控 去勢療法無效前列腺癌骨轉移的系列研究轉譯到生物標記及小分子或抗體藥物的開發，有助於前列腺 癌精準醫療的推動。