結核性肋膜積水併發胸膜增厚之代謝體學分析研究

結核性肋膜積水是常見的肺外結核感染，而殘餘胸膜增厚則是其最常見的併發症，且會損害肺功能並引起呼吸困難。之前研究發現併發殘餘胸膜增厚之結核性肋膜積水中有較高濃度的促纖維化及促發炎細胞激素，然而其致病機轉未明且無可應用的生物標記。而體液中的代謝物可直接反映各器官或細胞的代謝過程，因此已有研究利用代謝質體分析找出惡性肋膜積水的代謝物生物標記。然而目前並無有關結核性肋膜積水的代謝質體研究。本研究假設結核性肋膜積水中的代謝物改變導致殘餘胸膜增厚，因此利用代謝質體分析肋膜積水中的代謝產物，初步發現併發胸膜增厚之結核性肋膜積水中有四種較高濃度的代謝物，其中血小板活化因子(platelet activating factor, PAF) 最重要。具體目標一：分析有或無併發胸膜增厚之結核性肋膜積水中代謝物的差異1.1. 比較漏出性肋膜積水，結核性肋膜積水有或無併發胸膜增厚病患之臨床資料，肋膜積水特性及胸腔影像1.2. 比較三群病患之肋膜積水中代謝物的差異1.3. 代謝產物路徑分析，釐清結核性肋膜積水合併胸膜增厚之制病機轉 具體目標二：釐清血小板活化因子(PAF)在結核性肋膜積水合併胸膜增厚之角色2.1. 研究PAF對肋膜細胞產生上皮間質轉化(EMT)的影響，利用PAF受體之表現載體及PAF acetylhydrolase 2 shRNA來增加PAF2.2. 研究PAF過量表現對thrombin誘導肋膜細胞產生EMT的過程2.3. 在小鼠動物模式中證明PAF acetylhydrolase 2 shRNA誘發PAF表現，對小鼠肋膜增厚及肺功能的影響2.4. 在PAF acetylhydrolase 2 shRNA小鼠動物模式中，分析小鼠肋膜積水和肺泡沖洗液中thrombin和endothelin-1的濃度表現2.5. 在PAF acetylhydrolase 2 shRNA小鼠動物模式中，分析小鼠肋膜EMT的過程具體目標三：研究肋膜積水中包括PAF等異常代謝物作為結核性肋膜積水併發胸膜增厚之生物指標及治療標的之可行性3.1. 分析病人肋膜積水中包括PAF等異常代謝物濃度變化與肋膜增厚病程之關聯3.2. 次世代定序比較正常和疾病狀態之肋膜細胞之genome及miRNA及其調控肋膜增厚的機轉 3.3.高通量方式篩選具抑制包括PAF等異常代謝物之藥物與天然物