退黑激素受體致效劑及omega-3多元不飽和脂肪酸對節律調節及神經保護的作用：從細胞實驗、動物模型到臨床研究之探討

背景： 精神障礙的臨床表現（如失眠）及發病機制與晝夜節律失調有關。退黑激素是睡眠周期最重 要的神經激素，並調控晝夜節律的主要基因。退黑激素受體致效劑Ramelteon（RMT）以及 Agomelatine（AGO）是常用來治療焦慮、憂鬱及睡眠障礙的藥物，基礎研究也發現這類藥物 具有抗氧化及減緩神經退化的作用。而其他臨床研究也發現，常規的抗鬱劑selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs）及抗鬱天然物omega-3 多元不飽和脂肪酸（omega-3 PUFAs）亦 有逆轉氧化作用、減緩神經退化及抗神經發炎反應的效果。然而，晝夜調節基因與氧化及發 炎間的機制尚未清楚。因此，本計畫的目的在研究退黑激素受體致效劑及omega-3 多元不飽 和脂肪酸的抗氧化和神經保護作用以及與晝夜節律相關生物標記之調節作用。 研究方法： 本計畫分為細胞實驗、動物模式及臨床研究三大部分。在細胞實驗，我們利用SH-SY5Y 細胞 株觀察退黑激素致效劑、SSRIs 抗鬱劑以及omega-3 多元不飽和脂肪酸三類物質對於逆轉或 降低氧化壓力、發炎反應的程度。在動物模型中，我們將利用動物在慢性壓力及憂鬱症模型 中的晝夜節律變化，探討退黑激素致效劑、SSRIs 抗鬱劑以及omega-3 多元不飽和脂肪酸的 作用機轉，並以表觀基因體學的實驗來探索其分子機制。最後在臨床研究中，我們將招募焦 慮或憂鬱合併失眠患者，進行12 週觀察性研究，患者根據臨床醫師判斷進行治療，我們將收 集各30 位接受RMT、AGO 及SSRIs 治療的個案，進行血液及尿液檢體之退黑激素及其代謝 物的分析，並抽取DNA 及RNA 測量晝夜節律基因的變化。另外，我們招募60 位患者參與 omega-3 多元不飽和脂肪酸雙盲隨機試驗，於試驗前後收集血液、尿液以分析退黑激素及代 謝物，血液檢體亦進行晝夜節律基因表現量的檢測。 本研究涵蓋細胞、動物及臨床實驗，能成功探討晝夜節律基因參與氧化反應的機制，以及不 同的抗氧化物質（RMT、AGO、SSRIs、omega-3 PUFAs）參與的發炎反應途徑，並可證實氧 化壓力及發炎反應可改變晝夜節律調節，與氧化壓力相關之晝夜節律基因能成為生物異質性 的指標。