雙氫青蒿素衍生物在大腸直腸癌中抗癌作用與機制之探討

青蒿素是青蒿(Jrtew/s/a annua L.)的活性成分，因其抗虐活性而聞名。青蒿素近來被報導也具有抗癌活 性，且無明顯副作用，因此可能用於癌症治療。但是其溶解度低、生體利用率差且半衰期短(約2.5小 時），因此開發目標轉向于化學結構類似青蒿素的endoperoxides，例如：artesunate、arteeter、artemether 以及artemisone。雙氫青蒿素(dihydroartemisinin)為青蒿素的活性代謝產物，活性高於青蒿素十倍。我 們的初步實驗結果顯示，雙氫青蒿素的衍生物對於大腸直腸癌細胞的生長抑制效果最佳，其中 compound 851對於HCT-116細胞株的IC5o為0.59土 0.12 |iM，能夠增加subGl phase細胞族群、活化 caspase-3, 9, PARP，誘發細胞调亡。此外，compound 851也能夠活化細胞自噬反應，其原因值得進一 步探討。 因此，我們認為開發雙氫青蒿素的衍生物可能對於大腸直腸癌患者的治療有所貢獻。本計 劃有三個需要達成的目標 目標一：合成一系列雙氫青蒿素衍生物，用以治療大腸直腸癌。本目標的目的在於合成具有高度活性 與選擇性的化合物，經過藥物篩選平台來測試在大腸直腸癌中抗腫瘤的活性，以進行構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)之研究。 目標二：雙氫青蒿素及其衍生物抗癌機轉探討。我們將詳細探討候選藥物的作用機轉，並且比較雙氫 青蒿素與衍生物作用機轉的差異。我們也將評估雙氫青蒿素與衍生物是否透過ROS與necroptosis造成 細胞死亡。此外，雙氫青蒿素衍生物所引起細胞自噬反應，對於細胞死亡的角色需要進一步釐清。最 後我們將測試衍生物與臨床使用之化療藥物或標靶藥物合併後之抗癌效果。 目標三：在動物異種移植模式中，進一步測試候選藥物單一使用或合併其他藥物使用，對於腫瘤生 長的抑制能力，並且驗證藥物對於訊息路徑的影響。 透過執行以上所述目標，我們期待本計劃可以找出具有潛力的雙氫青蒿素衍生物，透過單一治療或是 合併治療對於大腸直腸癌的治療能夠產生貢獻。