酯質筏相關之訊息傳遞在發炎性關節炎中調控蝕骨細胞活化的角色(3/3)

RANKL在引起蝕骨細胞分化的角色已經被廣泛地探討與辨認。TRAF6分子所連繫的訊息傳遞路徑，對於活化蝕骨細胞分化是不可或缺，在我們的研究中，已經證實TRAIL能夠在人類周邊血液單核球細胞與小鼠巨噬細胞株引起蝕骨細胞的分化，並且也證實這樣的功能是透過活化TRAF6分子所連繫的訊息傳遞路徑(PLoS One, 2012; 7(6): e38048.)。這樣的結果顯示，TRAIL能夠促使蝕骨細胞分化。有趣的是，我們的結果也顯示著TRAIL可抑制由RANKL 所引起的蝕骨細胞的分化。因此，TRAIL可促進或抑制蝕骨細胞的分化，取決於是否同時有RANKL或其他TNF family分子存在，也暗示TRAIL可能在調控蝕骨細胞的分化以及免疫反應造成骨質吸收的骨質免疫反應上扮演著重要角色。但目前對於TRAIL如何調控蝕骨細胞分化的訊息傳導機轉仍不清楚。 目前我們初步結果顯示RANK調控蝕骨細胞訊息傳導及功能，受到細胞膜上酯質筏的表現及完整性所影響。同時在以膠原蛋白引發老鼠關節炎的動物模式中，發現以TRAIL 處理過的老鼠不但骨質流失與破壞減少，並且關節發炎與腫脹的情形也大為改善。為了更進一步研究TRAIL在調控蝕骨細胞分化與發炎的訊息傳遞路徑，在此計畫中，我們將試圖研究TRAIL如何經由酯質筏及TRAF6分子所連繫的訊息傳遞來調控蝕骨細胞分化以及發炎反應的分子機轉，以及探討TRAIL在作為發炎性關節炎免疫治療上的角色。 我們將有以下的研究目標： 1. 研究酯質筏聚集及RANKL-與TRAIL-誘導蝕骨細胞分化與發炎反應所連繫的訊息傳遞分子。2. 利用cDNA 及micro-RNA microarray篩選系統研究酯質筏聯繫訊息傳遞經TRAIL調控RANKL-誘導蝕骨細胞分化。3. 更進一步研究在發炎性關節炎疾病中，TRAIL在免疫反應引起蝕骨細胞生成與關節發炎的角色，我們將利用自體免疫關節炎小鼠動物模式來探討TRAIL經由這些訊息傳遞分子調控對於蝕骨細胞生成及骨質破壞的情形。此研究提供對於調控蝕骨細胞分化及關節發炎的重要機轉以及關鍵的訊息傳遞分子；並且探討TRAIL在作為發炎性關節炎免疫治療上的角色，並進而開發出新的治療方式。