細胞外基質蛋白Nephronectin在腎小管細胞形成緊密連結的功能角色探討(1/2)

腎細胞癌是最致命的泌尿生殖系統癌症，約有四分之一的患者在確診的同時已經有轉移的現象。接受 腎臟切除術的患者常有復發與轉移的發生。一旦發生轉移，患者五年的存活率小於10％。因此，了解 腎細胞癌的轉移的機轉對於未來治療的發展有其助益。研究指出腎臟在經過急性腎損傷後的再生過程 與腎細胞癌有許多相似特徵。急性腎損傷後，再生的腎小管細胞會提昇細胞外基質蛋白nephronectin (NPNT)的表現。胚胎發育的過程中，發生NPNT 的缺失會導致腎臟發育的缺陷。然而，目前對NPNT 在腎小管細胞以及腎細胞癌的角色仍不清楚。在初步實驗中發現，比起正常組織，腎細胞癌的細胞株 與臨床檢體之NPNT 表現量皆有降低的情形。在正常腎小管細胞中，靜默NPNT 會改變其上皮細胞之 特徵為紡錘狀，同時失去細胞間的接觸，其現象與癌症中的上皮細胞中胚轉化現象極為相似。細胞緊 密連結(Tight junction)是上皮細胞彼此間所形成的連結結構體，其結構之形成可能可以代表上皮細胞分 化之程度。值得注意的是癌症細胞通常都會表現出不正常的細胞緊密連結，減低細胞的分化與極性。 經過cDNA 微陣列的分析中，我們發現了NPNT 調控的基因可能參與了癌症的相關訊息傳遞路徑、細 胞附著分子、轉譯基因的失調以及細胞外基質與受體的交互作用。經由驗證的結果顯示，claudin1, 2, 16 以及occludin 的表現在NPNT 靜默的細胞中都有明顯的被抑制，而claudin 4 則是上升。這些證據顯示 NPNT 可能調節了腎小管細胞緊密連結的形成，而藉由控制細胞間的連結關係，而影響了細胞移動之 能力。由於NPNT 可以調節細胞緊密連結的形成，因此，在此計畫中我們將首先研究NPNT 對於腎小 管形成細胞緊密連結相關作用機轉。接著將進一步探討NPNT 抑制腎細胞癌的移動能力與活體動物模 式中的轉移情形。藉由了解NPNT 對於細胞連結的調控可以有助於吾人了解腎細胞癌轉移之機轉。