探討薑黃素與黃連素經由影響轉錄後調控促進棕色脂肪細胞建立之分子機制

脂肪組織增生所引起的肥胖與相關的代謝症候群，已知是多種疾病的危險因子。白色脂肪組織主要功能為儲存能量,棕色脂肪組織在小型囓齒類動物、冬眠動物與人類嬰兒體內，可經由代謝脂肪產生熱量。棕色脂肪因對脂肪具高代謝能力，被認為有減緩肥胖之潛力。除寒冷環境與運動，食物成分如薑黃素與黃連素，已知能影響不同脂肪組織建立與其功能。但對於棕色脂肪組織在人體內分化發展的調控機制所知仍然有限。核糖核酸的轉錄後調控為重要的基因表現調控機制，包含核糖核酸剪接、細胞核質間運輸、核糖核酸水解與轉譯活性調控。替代性剪接是高等真核細胞中增進基因多樣性的重要機制，藉此調整基因表現與生理活性。小分子核糖核酸(microRNA)與非編碼核糖核酸(non-coding RNA)則為調控基因體表現的另一重要機制。薑黃素與黃連素可促進脂肪代謝與抑制白色脂肪細胞生成，但其對棕色脂肪細胞的直接影響，目前研究仍少。初步實驗結果證實薑黃素與黃連素能使小鼠纖維母細胞(C3H10T1/2)表現出棕色脂肪細胞的特性。全轉錄組定序發現，薑黃素與黃連素刺激改變SRPK1基因在C3H10T1/2細胞的替代性剪接模式，而減少SRPK1蛋白表現。除增加miR-15、miR-21、miR-485與減少miR-92a，薑黃素與黃連素刺激也改變多個長片段非轉錄核糖核酸(lncRNA)在C3H10T1/2細胞中的表現量。根據多個microRNA資料庫的預測，SRPK1與RBM4a基因的轉錄活性，可能受到miR-485與miR-92a之調控。此研究計畫的主要目的為(1)探討薑黃素與黃連素誘發棕色脂肪細胞分化時，調控SRPK1基因發生替代性剪接的機制。(2)探究SRPK1在棕色脂肪細胞分化時所影響的替代性剪接事件與其調控機制。(3) 利用全轉錄定序，搜尋更多受薑黃素與黃連素影響的替代性剪接事件。(4)探討薑黃素與黃連素影響miR-485與miR-92a表現之機轉，釐清miR-485與miR-92a調控SRPK1與RBM4a基因表現的機制，並評估其對棕色脂肪細胞的影響。(5)搜尋薑黃素與黃連素誘發棕色脂肪細胞分化時，表現量改變之長段非轉錄核糖核酸，探究受其影響的基因或miRNA並確立其調控機制，並證實其對棕色脂肪建立之影響。預期此研究計畫結果能建立薑黃素與黃連素影響棕色脂肪細胞之轉錄後調控網絡，並發展薑黃素與黃連素在能量代謝疾病的臨床應用。