探討SSRI抗憂鬱藥與GABAAR促進劑抑制惡性神經膠質瘤侵略機轉

神經膠質瘤(Glioma)是最常見的原發性腦腫瘤，現今治療方法仍以手術切除、放射線 治療及化學治療為主。由於神經膠質瘤在疾病初期就具有一定程度的侵略能力 (Invasion)，而侵略到其他正常腦區的癌細胞難以被完全清除，往往是導致治療失敗的主 因。因此，近期在腦癌治療的策略上，研究如何有效抑止神經膠質瘤的侵略能力受到高 度關注。過去認為腫瘤的侵略及移行(Migration)，主要透過改變細胞骨架及分解細胞外 基質。最新的研究指出，癌細胞侵略過程中，有計畫的調整細胞體積是關鍵步驟：縮小 細胞體積有助於細胞穿越狹小的縫隙，待細胞的前端順利穿越過狹窄區域後，前端細胞 體積會快速回升，細胞前端膨脹會增加細胞膜的張力，進而牽引細胞的後半段越過間 隙，有效率的達成侵略的目的。細胞體積的變化最主要是透過離子通道來調控。藉由干 擾腫瘤細胞過量表現的離子通道蛋白(尤其是鈣與氯離子通道)，破壞腫瘤細胞侵略過程 中必要之-細胞體積順序性的變化，或許可以有效的抑制細胞的侵略能力。我們的預試 驗結果證實，藥物可以藉由活化大量表現於神經膠質瘤之離子通道蛋白α-氨基-3-羥基-5- 甲基-4-異唑丙酸受(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isozazolereceptor, AMPA Receptor)或 γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor,GABA Receptor)，降低腫瘤之侵略性。藥物 抑制腫瘤細胞的侵略，可能與破壞細胞內離子平衡，導致細胞持續性的萎縮而無法回復 有關。前期的計畫中我們已證實抗憂鬱藥-百憂解(Fluoxetine, Prozac®)直接活化AMPAR 進而引起鈣離子的失衡，具有成為腦癌臨床用藥的價值。百憂解是否可能透過AMPAR 間接破壞氯離子的平衡，進而抑制腫瘤侵略值得進一步研究。另外，其他同樣能通過血 腦屏蔽 (Blood brain barrier)且具調節氯離子功能的GABAR促進劑如 :苯二氮平類 (Benzodiazepine)及苯巴比妥類(Phenobarbital)是否具有應用在預防或抑制神經膠質瘤侵 略潛力亦相當值得探討。本計畫主要針對AMPA Receptor及GABA Receptor兩類型離子 通道蛋白在神經膠質瘤侵略性中所扮演的角色與機轉進行研究，並透過系統性的篩選， 希望能從舊藥中篩選未來很快能應用於新臨床適應症的藥物。本三年期研究計畫目標如 下: 第一年: (1) 分析健保資料庫並且以建置之平台，輔助藥物篩選；(2)確認離子通道表現 與神經膠質瘤侵略性之關係。第二年: (1)利用細胞試驗確認安全劑量；(2)探討特定離子 通道與腫瘤侵略能力之關係與其機轉；(3)探討藥物對特定離子通道蛋白間的作用及對腫 瘤侵略能力之影響。 第三年: (1)以動物試驗進行藥物動力學試驗；(2)確認藥物之安全 性及實際應用可行性。