Long noncoding RNA在Dicer調控之micro-RNA重新編程的角色與sorafenib在肝癌中產生抗藥性的研究探討

肝癌是人類主要的癌症之一。在台灣，依衛福部統計資料顯示肝癌為十大癌症死因的第二位，其發生率及致死率仍居高不下。由於肝癌在早期缺乏明顯的症狀表現，患者在確診時大多已是癌症晚期，目前治療方式以放射治療、手術切除及標靶藥物為主要的治療方向，但是治療效果卻十分有限。口服抗癌藥物sorafenib是標靶治療晚期肝癌的第一線藥物，然而部分病人對於sorafenib的治療反應不佳，同時，極易隨治療時間的增加而產生抗藥性。許多證據顯示腫瘤細胞中的微核醣核酸與長鏈非編碼核醣核酸表現失調會干擾其對於藥物的敏感性，並促使腫瘤的惡化。在其中，Dicer在微核醣核酸的生合成中扮演著重要的角色，近來研究也發現Dicer會受長鏈非編碼核醣核酸的轉錄調控進而影響其表現。Dicer可調控腫瘤的發展，與癌症的侵犯、預後和存活率有關。本實驗室過去的研究得知，Dicer的表現會影響肝癌細胞對sorafenib的敏感性。為了了解Dicer以及其下游微核醣核酸與長鏈非編碼核醣核酸參與在sorafenib抗藥性肝癌細胞中的分子機制，我們將實驗設計分為以下三個主要目標來完成：目標一：探討在sorafenib抗藥性肝癌細胞株中調控Dicer表現的因子之角色及功能。 1-1. 研究調控Dicer的分子機制是透由轉錄、轉錄後、轉譯、轉譯後的調控或者其他方式。 1-2. 分析調控Dicer的上游分子或訊息傳遞路徑。 1-3. 探討上游分子與Dicer的關連性及其生理意義 (sorafenib敏感性與腫瘤幹原性)。目標二：探討微核醣核酸或長鏈非編碼核醣核酸在sorafenib抗藥性肝癌細胞中的角色。 2-1. 分析可能參與在sorafenib抗藥性肝癌細胞中的微核醣核酸或長鏈非編碼核醣核酸。 2-2. 探討微核醣核酸或長鏈非編碼核醣核酸在sorafenib抗藥性肝癌細胞中的生理意義 (sorafenib敏感性與腫瘤幹原性)。 2-3. 釐清肝癌細胞中微核醣核酸或長鏈非編碼核醣核酸與Dicer之間的調控關係。目標三：在動物體內驗證Dicer、調控Dicer的上游分子及下游微核醣核酸與長鏈非編碼核醣核酸是否影響肝癌細胞對sorafenib的敏感性，並分析評估其在肝癌病人的組織表現及對預後的相關性。 3-1. 探討Dicer、及其上游調控分子及下游微核醣核酸與長鏈非編碼核醣核酸是否影響皮下腫瘤在動