探討HMGA2—微型核糖核酸之調控網路於致癌進程之調節

大腸直腸癌在已開發國家的發生率及死亡率逐年提升，是全球最主要的致死癌症之一。致癌基因及微型核醣核酸的失調已在大腸直腸癌中被發現與原發病徵、進程及轉移的調控路徑息息相關。High-mobility group AT-hook 2 (HMGA2)，是一同時具有開啟及關閉活性的轉錄調控因子，為發育過程中所需，能調節脂肪細胞生成及控制間質組織的分化，並且在癌化進程中扮演促進的角色。在我們先前的研究中發現，作為一個轉錄負調節因子，大量表達HMGA2能降低miR-194的表現及活性，而在HMG2高表達的細胞中重啟miR-194的表達則可拮抗HMGA2的影響，包含抑制細胞生長、減緩間質轉型作用以及降低藥物抗性。此外根據生物資訊分析的結果，我們推論HMGA2在大腸直腸癌進程中扮演一個獨特的角色：降低抑癌微型核糖核酸的表現。雖然我們發現了HMGA2直接對於miR-194的負調控關係，我們對於在抑癌型微型核糖核酸啟動子上HMGA2是如何運作的仍然未知。本計畫的主要目標為深度解析在HMGA2其所抑制的微型核糖核酸（例如miR-194）啟動子上相關的轉錄因子，並藉此定義HMGA2抑制抑癌微型核糖核酸的特殊轉錄調控結構。我們預期此成果將能找出染色體上特定位置的組成與HMGA2負調控抑癌微型核糖核酸的關聯性，並且未來能將此調控轉譯至調控大腸直腸癌的進程。在此三年計畫，我們所提出的特定目標如下：目標一、鑑定由HMGA2所抑制的抑癌性微型核糖核酸（第一年）目標二、 解析受HMGA2抑制之微型核糖核酸啟動子上的蛋白調控體（第一、二年）目標三、 解析於特定啟動子上之HMGA2蛋白質—蛋白質交互作用體第二、三年）目標四、構築並驗證HMGA2抑制抑癌性微型核糖核酸轉錄之模型（第三年）