探討CK1 delta在膀胱癌進展的角色，並以其為治療標的之新藥研發。

膀胱癌是全球第九大最常見的惡性腫瘤。大約30％的病例是屬於肌肉層浸潤性膀胱癌，該疾病一旦進展至轉移期，其5年存活率僅為6％。以鉑類化合物為基礎的化學療法，為近幾十年來晚期膀胱癌病人的標準療法，但其低反應性與抗藥性的問題，限制了該療法的成功率。因此，對於晚期膀胱癌患者，新型態的治療方法將能夠滿足臨床上的需求。Casein kinase (CK) 1 delta是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可調節許多細胞癌化的過程，包括Wnt /β-catenin信息傳導路徑、細胞凋亡、DNA損傷反應和晝夜節律。TCGA數據分析顯示，50％的膀胱腫瘤中，CSNK1D amplification與CK1 delta過度表現有關。基於上述理由，我們推測CK1 delta是膀胱癌治療上，一個非常具有吸引力的靶點。為了證明該假設，我們提出了三個具體目標：1. 探討CK1 delta在膀胱癌進展中的角色。由初步實驗數據得知，減少CK1 delta蛋白表現能夠抑制膀胱癌細胞的增生、減少β-catenin表現以及抑制細胞移動能力。我們將利用遺傳學和分子藥理學的方法來探討CK1 delta在膀胱癌中調控細胞增生和轉移過程的機制。2. 合成具有選擇性的CK1 delta抑製劑。通過篩選一系列N1-arylamidepurines衍生物，我們鑑定出化合物L091是具有抗膀胱癌活性的CK1 delta抑製劑。我們將與藥物化學、電腦分子模擬、藥物與蛋白質交互作用之專家合作，利用L091為基礎修改化學結構，以提高藥物活性、選擇性和藥代動力學性質。我們將使用小鼠異種移植模型，測試該新穎性化合物作為單一療法或是與臨床上使用之藥物合併使用，驗證其於膀胱癌中抗腫瘤的效果。3. 探討新穎性CK1 delta抑制劑對於抑制膀胱癌細胞生長與轉移之詳細藥理機轉。初步實驗數據顯示，化合物L091能夠顯著抑制細胞增生和遷移能力，並誘導細胞凋亡發生。L091能夠抑制β-catenin與EMT marker的表現，並且誘導細胞發生自噬反應。我們將設計實驗來驗證這些效應是否透過抑制CK1 delta而產生，本研究結果也將替未來臨床治療提供藥效指標。由於目前並無標靶藥物核准於膀胱癌的治療，透過本計劃所研發之新穎性CK1 delta抑制劑，我們將能夠提供新的的治療策略，替膀胱癌患者帶來新的曙光。