介白質-6促進大腸直腸癌進程之探討:上皮間質轉化與內皮間質轉化之角色

癌症是全球日益升高的健康問題，癌症之所以難以治癒主要歸因於腫瘤細胞的高度轉移能 力，同時腫瘤轉移也是癌症病患死亡的主要原因。腫瘤血管系統包括内皮細胞在腫瘤血管新生 與轉移扮演重要角色，最近更有研究指出内皮細胞也會藉由内皮間質轉化而惡化腫瘤進程，内 皮間質轉化也是腫瘤纖維細胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)的特殊來源之一。另一方面， 上皮間質轉化的異常活化也被認為和腫瘤轉移有高度相關。越來越多研究指出發炎反應可以促 進内皮間質轉化和上皮間質轉化。其中，介白質-6被認為是發炎反應促進腫瘤進程的主要媒介 因子之一。臨床上可見到癌症病患體内血清介白質-6濃度會隨著大腸直腸癌症分期增加而增 加，同時也與腫瘤轉移與大腸直腸癌病患的存活率不佳有關。然而介白質-6透過什麼機轉誘導 内皮間質轉化和上皮間質轉化以及它們和大腸直腸癌進程之相關性仍未完全釐清。我們初步實 驗結果顯示介白質-6會誘導HCT116大腸直腸癌細胞間質標記蛋白如vimentin、snail、slug表 現增加，同時也會降低上皮標記蛋白如E-cadherin的表現，推測介白質-6可能誘導大腸直腸癌 細胞進行上皮間質轉化。介白質-6也會增加人類臍靜脈血管内皮細胞aSMA的表現，同時伴 隨内皮標記蛋白如CD31和VE-Cadherin的下降，顯示介白質-6也會誘導血管内皮細胞進行内 皮間質轉化。再者，介白質-6誘導大腸直腸癌細胞進行上皮間質轉化的作用會被STAT3 siRNA 或是Src訊息路徑抑制劑PP2所抑制。在大腸直腸癌細胞和血管内皮細胞也可見到介白質-6會 誘導增加Src和STAT3的磷酸化。由這些初步實驗結果推測介白質-6訊息路徑可調控内皮間 質轉化和上皮間質轉化，使得大腸直腸癌轉移和惡化。因此本研究計晝目標為探討Src訊息路 徑在介白質-6誘導血管内皮細胞進行内皮間質化與大腸直腸癌細胞進行上皮間質轉化所扮演 的角色。我們也將利用異種移殖腫瘤動物模式釐清並進一步確認介白質-6誘導内皮間質化與上 皮間質轉化進而促進大腸直腸癌轉移和惡化的相關性。本計畫中心假說為介白質-6藉由活化 Src訊息路徑而誘導血管内皮細胞進行内皮間質化與大腸直腸癌細胞進行上皮間質轉化，進而 促進大腸直腸癌轉移和惡化。如能釐清介白質-6誘導血管内皮細胞進行内皮間質化與大腸直腸 癌細胞進行上皮間質轉化的作用機轉，將有助於未來針對介白質-6訊息路徑而發展新穎治療大 腸直腸癌相關策略。本研究計晝的假說與具體目標分項敘述如下： 具體目標一：探討Src訊息路徑在介白質-6誘導血管内皮細胞進行内皮間質化與大腸直腸癌細 胞進行上皮間質轉化所扮演的角色 假說一:介白質-6透過活化Src相關訊息路徑而誘導血管内皮細胞進行内皮間質化與大腸直腸 癌細胞進行上皮間質轉化 具體目標二:釐清參與介白質-6誘導内皮間質化與上皮間質轉化之特定轉錄因子如STAT3、 Snail、Slug或是Twist以及其作用機轉 假說二:介白質-6活化Src訊息路徑使得STAT3、Snail、Slug或Twist活化，進而促進内皮間 質化與上皮間質轉化 具體目標三：建立異種移殖腫瘤動物模式確認介白質-6誘導内皮間質化與上皮間質轉化並促進 大腸直腸癌轉移與惡化 假說三:介白質-6誘導内皮間質化與上皮間質轉化並促進大腸直腸癌轉移與惡化