106年度第二期癌症研究計畫「大腸直腸癌之精準醫療研究發展」-子計畫二

本計畫是開發轉移之大腸直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的早期偵測，及進行臨床前測試的精準醫療(precision medicine)研究，整體研究將運用免疫基因體(immunogenomics, iG)及人源化腫瘤(patient-derived xenograft, PDX)兩項技術平台。過去的一年，在衛生福利部的支持下，本研究團隊(包含國家衛生研究院、臺北醫學大學附設醫院，及臺北榮民總醫院)已在大腸直腸癌領域有顯著的研究成果，我們期許在未來的兩年延續上一期的研究，使成果能更進一步應用在臨床上。在台灣，每一年15,000的大腸直腸癌新增個案中，有20%發展為mCRC，對國人健康造成重要影響，而建立基因圖譜(genetic profiles)，及anti-EGFR (Cetuximab, Erbitux)或anti-VEGF (Bevacizumab, Avastin)的標靶治療，將有助於病患在使用folinic acid, 5-FU, oxaliplatin or irinotecan的化學治療。在近期，regorafenib (Stigvaga)，其為一口服multikinase inhibitor，已被US FDA許可用在治療對標準療法無效的mCRC病人。為妥善照護病患及降低醫療費用支出，精準醫療可藉由病人基因圖譜之差異將病人分群。本計畫規劃結合基因體學、免疫學、動物模式及藥物學，藉由個人化的治療，來改善癌症的存活率，降低疾病的負擔。本整合性計畫包含如下幾項研究： 基因體學及斑馬魚模式之化學反應(chemoresponse)之基因體核心研究將在國衛院執行，將達成如下三項目標: (1)鑑定大腸直腸癌腫瘤樣本中的基因體變異，包含單點突變、插入或缺失突變、拷貝數變異，及染色體重組; (2)探討腫瘤基因體之異質性(heterogeneity)及單株演化(clonal evolution); (3)發展排序治療(prioritizing treatment options)的健全系統(robust system)。 人源化腫瘤(patient-derived xenograft, PDX)小鼠將用以保留mCRC之腫瘤於小鼠，此一活體系統之mCRC繼代腫瘤保存，除了協助我們預測病人對不同藥物化學治療的效果，同時，PDX小鼠所產生的腫瘤細胞將可進一步用在斑馬魚系統或組織培養系統之後續研究。此部分研究的目標包含: (1)進一步改善此系統的成功率，及更健全此系統; (2)探討與臨床結果之相關性; (3)預測mCRC病患化療抗藥性。 免疫基因體學(immunogenomics)將運用次世代基因體序列分析，進行免疫球蛋白及T細胞接受器多樣性之分析。希望能達到以下目標: (1)B及T細胞免疫總譜(immune repertoires, iR)多樣性範圍之探討; (2)手術後或治療時iR動力學改變之研究; (3)鑑定CRC特有的iR型態。 我們認為結合臨床與研究，共同發展基因體醫療為基礎之精準醫療，將有助於對mCRC病患的迫切性需求，及面對癌症基因體之基因複雜性。我們的研究團隊在過去已有很好的合作，在過去的一年中進行了相關的先導研究，並獲得可信的研究成果，我們希望此延續計畫更進一步提出可以改善台灣CRC照護的成果。