探討 microRNAs 在慢性血癌抗藥性機制形成中所扮演的角色

慢性骨髓性白血病(CML)為造血幹細胞的單株性疾病，其中BCR-ABL酵素的活性則扮演慢性血癌癌 化的關鍵角色。許多文獻指出BCR-ABL基因的突變會導致抗藥性的發生。因此慢性血癌抗藥性又分 為BCR-ABL依賴型（原發性抗藥；即BCR-ABL基因突變）及BCR-ABL非依賴型（續發性抗藥, 如多重抗藥基因表現）。Imatinib mesylate (IM)是目前患者的第一線治療用藥，在台灣每年耗資健保約 新台幣12億元。然而IM及其二代藥物如Nilotinib、Dasatinib皆伴隨著嚴重的抗藥性，因此設法提升 這些藥物的療效進而減輕其劑量及抗藥性，對於慢性骨髓性白血病的治療是一個非常重要的方向。 Ran GTPase activating protein 1 (RanGAP1)主要位於細胞核膜，可水解RanGTP並使細胞核中的蛋 白質輸出釋放至細胞質中。先前實驗結果顯示，在CML病患血液和K562細胞中RanGAP1蛋白表現 量比正常細胞明顯增加。同時透過抑制RanGAP表現，能有效促進K562細胞對於IM之藥物敏感性。 然而RanGAP 1的基因被調控機製仍未明瞭。 MicroRNAs為非轉譯型微小RNA,並參與各種正常生理機制及疾病的發生如腫瘤形成。然而鮮 少有文獻指出microRNAs直接參與三種慢性血癌用藥產生的抗藥性機制，且RanGAP 1基因表現是 否受microRNAs影響仍屬未知。 綜合文獻及細胞與CML病患檢體之初步實驗結果，本計晝擬「驗證與慢性血癌抗藥性相關 microRNAs種類及功能，並評估其作為未來慢性血癌輔助藥物的可能性」。為了進一步證明上述假說， 本計晝將分3年進行，各年度之假說與特定目標簡述如下： Year-1 Specific Aim:驗證與慢性血癌細胞株中與抗藥性相關microRNAs種類。 Hypothesis:特定microRNAs的異常表現會影響慢性血癌細胞株抗藥性的產生。 Year-2 Specific Aim:探討抗藥性相關microRNAs在慢性血癌細胞株中所調控之基因網絡。 Hypothesis: microRNAs及未知標的基因參與慢性血癌抗藥性機制。 Year-3 Specific Aim:進一步透過臨床檢體，以ex vivo模式探討以特定microRNA及標的基因之表現量，能否 做為CML的惡性程度之標記(marker)。並探討microRNA與臨床三種血癌用藥搭配，是否有效增強血 癌細胞對藥物敏感性以達到細胞毒殺的功效。 Hypothesis:特定microRNA與標的基因的表現量和CML的惡性程度有相關性。且特定microRNA可 影響血癌細胞藥物敏感性。