不同APC基因狀態大腸直腸癌患者藥物治療之抗藥性機轉研究-鑑定APC基因突變引起大腸癌化療抗性之訊息傳遞重組路徑(1/3)

APC 透過與結構蛋白 Axin 的結合能夠吸引蛋白質磷酸酶 GSK3 對 β-catenin 磷酸 化，防止 β-catenin 進入細胞核中進行下游的轉錄作用。APC 基因發生突變時會降低 β-catenin經由泛素依賴性蛋白酶體路徑降解的情形，進而造成Wnt的訊息傳遞路徑過度 活化。此外，更有報導指出 APC 的突變在台灣大腸直腸癌病人透過了未知的機制在化 療藥物 5-FU 臨床治療抗藥性的產生扮演了重要的角色，而造成治療上的限制。在大部 分帶有的 APC基因突變的病人中，同時會發現帶有磷酸酶的突變，這些磷酸酶包含有： KRAS、BRAF、PIK3CA、PTEN及 TGFβ。近期的報導指出，β-catanin在對 Akt抑制劑 產生抗藥性扮演致癌的角色，也有研究指出 PI3K/Akt 路徑的活化會加強對 5-FU 的抗 性，這些顯示Wnt與 PI3K/Akt兩路徑在藥物抗性的交互作用。此子計畫將會研究 APC 以及磷酸酶的突變是如何影響大腸直腸癌的藥物抗性及疾病進程。系統生物學提供研究 人員闡述基礎的生物性過程及眾多異常（例如癌症進程中的藥物抗性）的複雜分子調控 的機會。本計畫的主要目標是要利用系統生物學的分析方法了解台灣大腸直腸癌病人在 APC突變下獲得 5-FU抗藥性背後的訊息傳遞重組網路。在計畫中，我們將會分別在野 生型 APC以及突變型 APC的遺傳背景下，研究全面性蛋白質轉譯以及轉譯後修飾的改 變，進而解釋台灣大腸直腸癌抗藥性的分子機轉。 本計畫確切目標如下： 目標一：利用定量蛋白質體技術研究帶有野生型和突變型 APC 的大腸直腸癌細胞的總 蛋白質體變化。 目標二：利用磷酸化蛋白質體技術分析帶有野生型和突變型 APC 的大腸直腸癌細胞的 磷酸化蛋白質體變化並找出特異性的訊息傳遞路徑。 目標三：建構並確認 APC突變在大腸直腸癌中造成藥物抗性的重組網路。