亨丁頓關聯蛋白調控的囊泡運輸相關之神經退化疾病生物標誌

高齡化時代加上環境持續汚染，伴隨而來的是神經退化如阿茲海默症的病人增加，新診斷用生物標 誌的開發顯得迫切需要。在本研究計畫中，我們期望能找到可靠並與發病機理相關的生物標誌。證 據顯示，微管依賴性運輸相關的蛋白突變會引發這類的神經病變。阿茲海默症相關的類澱粉前驅蛋 白〈APP〉和原肌球素接受器激酶〈TRK〉在微管依賴性囊泡中運輸時需要亨丁頓素〈Htt〉以及其關 聯蛋白的參與，這些關聯蛋白包括有亨丁頓關聯蛋白-1〈HAP1〉、阿貝爾森素〈AHI1〉，還有微管依 賴性馬達蛋白，如驅動蛋白輕鏈-2〈KLC2〉。最近我們分析了人類血液，發現Htt、AHI1 和KLC2 在 阿茲海默症病人血液中顯著降低，這正與病人身上有囊泡運輸損傷的結果吻合。我們將比較阿茲海 默症病人和其它神經退化性病人如輕度認知障礙、中風和血管性癡呆等病人血液中這些蛋白的量和 轉譯後修飾的狀態，以決定這些生物標誌在用以診斷不同神經退化性疾病時的敏感度和特異性。我 們也利用HAP1 剔除小鼠的腦作了HAP1 依賴性微管蛋白質體分析，有更多的候選生物標誌將被檢測， 這些候選物和已知囊泡運輸蛋白的關係也會在小鼠腦中和模型細胞中被確定。為了更了解阿茲海默 症的病理機轉，我們模擬一家族性阿茲海默症病人的基因型，正在建立一株疾病模型細胞，這些囊 泡運輸相關的蛋白的量和狀態會在這株細胞中被檢測，然後被調控以期能改善病程。