B型肝炎相關肝癌中HBx/IL-6/STAT3訊息傳遞調控OCT4蛋白質穩定性與癌幹細胞特性：SENP1之角色探討與其臨床之重要性

不同之致病分子所造成肝癌則有迴異之分子機轉，其中B 型肝炎病毒慢性感染與肝癌的 發展十分相關，仍為臨床上的一大挑戰。然而臨床上仍然缺乏針對B 型肝炎病毒引起之肝癌 的有效治療方法。癌幹細胞特性通常伴隨著患者的較差預後、腫瘤轉移、癌症復發與治療之 抗性。OCT4 是一調控細胞多能性之因子，已知與癌幹細胞特性息息相關，包含了肝癌的復 發和抗藥性。B 型肝炎病毒X 蛋白 (HBx) 證實會誘發癌幹細胞特性，例如提升OCT4 與 NANOG 之表現，然而其機制尚未清楚。若能釐清HBx 所誘發之癌幹細胞特性表現之分子機 轉，能針對B 型肝炎病毒相關肝癌之臨床抗藥性與早期復發現象提供有效之治療標的。我們 先前已證實小泛素化蛋白酶SENP1 透過修飾OCT4 蛋白質穩定性進而調控人類胚胎癌細胞的 抗藥性 (2012, Cancer Research)。進一步，我們亦證實肝癌患者血清中發炎細胞激素IL-6 濃 度與肝癌組織中OCT4 表現量成正相關。而高度表現OCT4 現象的B 型肝炎相關之肝癌患者 具有較短之無疾病存活期 (DFS) 與較差之預後 (2015, Clinical Cancer Research)。延續該研 究，我們進一步證實肝癌檢體中OCT4 與SENP1 具有高度的正相關。細胞模式亦證實當抑制 SENP1 表現後，OCT4 蛋白質亦會隨之下降。相關數據暗示著SENP1 可藉由調控OCT4 之表 現，進而改變肝癌幹細胞之特性。然而，SENP1 本身之上游調控，則尚未確認。本研究計畫 目標為探討B 型肝炎所誘導之肝癌，是否藉由HBx 透過IL-6/STAT3 路徑調控SENP1 表現， 進而增加OCT4 表現量與其相關之分子機制;相關的研究結果將會與肝癌患者之臨床現象及預 後進行相關連性之探討。本研究計畫成果，預期可釐清HBV 透過SENP1 誘導癌幹細胞特性 表現之機轉，另外亦會有助於開發B 型肝炎所誘導惡性肝癌的個人化標靶藥物治療。我們將 以下述三個目標進行研究。 目標一：探討B 型肝炎X 病毒蛋白透過SENP1 調控B 型肝炎病毒相關肝癌內OCT4 蛋白質 穩定性與癌幹細胞特性。 目標二：探討B 型肝炎相關肝癌中HBx-IL-6/STAT3 訊息傳遞路徑對於SENP1 表現和 OCT4 蛋白質穩定性之機轉 (利用肝癌細胞株大量表現HBx-GFP 或活化態之 STAT3Y640F 之細胞模式與小鼠動物模式) 目標三：以肝癌患者之血清及肝癌組織探討IL-6、SENP1、OCT4、EMT 調控因子、抗藥性 調控因子與腫瘤復發時間之相關性。