研究合併E1A基因和表皮生長因子受體酪氨酸激?抑制劑在三重陰性乳癌臨床前治療的嶄新策略(3/3)

三重陰性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的特徵為缺少雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)及低度人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor-2 ,HER2/neu)的表現，大約有15-20% 的乳癌病患屬於此類型。由於缺乏治療的標的， 三重陰性乳癌復發機率較其他類型的乳癌高且較易發生轉移，進而導致的死亡率也較高。最近的研究 指出，三重陰性乳癌過度的表現表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一個重要 的治療標的。然而，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR Tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs) 在三重陰性乳癌臨床上的治療效果並不佳。因此，發展新藥物或是合併其它治療方式是非常重要的。 腺病毒E1A 蛋白的基因療法已被運用於乳癌、卵巢癌及頭頸癌的臨床治療試驗，最近研究指出E1A 基因治療可以有效的促進腫瘤細胞對藥物治療的敏感性。因此，本研究計畫中我們想要探討E1A 在三 重陰性乳癌細胞內對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感性影響的生物功能及其相關的分 子機轉。為了研究E1A 參與的分子機制與癌細胞行為的相關性，實驗的設計將劃分為以下四個主要目 標來完成： 目標一：研究腺病毒E1A蛋白對於表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物抗藥性在三重陰性乳癌細 胞的影響。 　 　 1-1：篩選表皮生長因子受體氨酸激酶抑制劑抗藥性之三重陰性乳癌細胞株。 　 　 1-2：建立E1A蛋白表現之三重陰性乳癌細胞株。 　 　 1-3：驗證E1A蛋白表現之三重陰性乳癌細胞株對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感 性之影響。 目標二：探討參與E1A影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感性的分子。 2-1：使用磷酸受體酪氨酸激酶或高通量西方墨點等微陣列的方式來鑑定E1A調控表皮生長因 子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感性的下游分子 2-2：驗證下游分子是否參與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感性。 目標三：證明下游分子是受何種機制來調控其在三重陰性乳癌細胞的表現。 3-1：研究可能受E1A調控的分子機制。 3-2：進一步確認E1A調控表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥物敏感性下游分子之相關 性、所影響生物學意義及誘發之訊號分子。 目標四：評估臨床上下游分子的表現與癌症病人的診斷以及存活率之間的意義。 4-1：調查下游分子在動物模型中的生理意義。 4-2：驗證下游分子在三重陰乳腺癌患者的臨床意義。 若成功的執行此計畫，將會使我們對E1A在三重陰性乳癌細胞內白影響表皮生長因子受體酪氨酸 激酶抑制劑藥物敏感性的的分子機制，以及這些受腺病毒E1A蛋白調控的候選分子如何影響細胞行為 有更多的了解。本計畫中關於腺病毒E1A蛋白對癌細胞增生、藥物敏感性的影響及其機制，也可以在 未來針對三重陰性乳癌的治療策略提供更多的標的物。